第24章 常用药物的科学应用(1)

免疫抑制药物简介

肾病病人由血液透析治疗到选择肾脏移植手术并获得了成功，这是很大的胜利。不但从此摆脱了每周两三次的静脉穿刺及4～5小时的血液透析，而且在尿毒症期血液透析时对喝水的迫不及待成为历史。除个别食物不能食用外，饮食、饮水获得彻底“解放”，生活质量明显提高，大部分病人回到了工作岗位，有的组成了家庭，这是十分欣慰的。但是需要提醒移植病人们，手术只是第一步，使移植肾能长期存活，身体健康才是最终目的。移植后除服用免疫抑制药物维持移植肾脏功能外，保持身体健康也非常重要。大家知道，免疫抑制剂是终生服用的药物，药物服用后吸收入血，血液中就会有药物存在，并达到一定的浓度，这个浓度就叫血药浓度。血药浓度在一定范围内，即可达到对该药物而言的最佳治疗剂量。

要想使移植肾不发生排斥，必须按时、定量服用免疫抑制药物。但又不能过量服用免疫抑制药物，造成免疫过度抑制而导致机体免疫力下降，发生感染、肝功损害等并发症。所以说，免疫抑制剂是把双刃剑，它可以预防排斥反应，但药物不足会引起移植肾脏排斥，药物过量又会中毒引起机体患病。这就要求我们对免疫抑制药物的作用、不良反应比较了解，并经常定期咨询移植医师，在医师的指导下用药，不得随意增减药量或停药。用药原则是：

1）联合用药，使免疫抑制药物疗效发挥得最好。

2）合理用药，使药物的不良反应降到最小。

3）调整剂量，以保证足够的免疫抑制剂及适度的机体免疫抵抗力。

这就要根据每个人对不同药物的反应情况制定符合他本人的治疗方案。也就是要合理化、个体化及联合用药，使每个人的免疫抑制药物的组合、剂量、浓度、时间选择在理想范围内，以保证病人身体健康，移植肾脏长期存活。下面就常用的几种免疫抑制药物做一简单介绍。

（一）环孢素A（CsA）

环孢素A是脏器移植中常规应用的抗排斥药物。

1978年首先在剑桥大学将CsA用于临床肾脏移植引起轰动。

1980年临床采用CsA（环孢素A）+Aza（硫唑嘌呤）+Pred（泼尼松）三联免疫药，使肾脏等器官移植的1年存活率由50％提高到80％左右，5年存活率由25％提高到60％，从此器官移植领域进入“环孢素A时代”。

由瑞士诺华制药（NOVARTIS）生产的环孢素A（山地明口服液）1984年进入我国，使我国器官移植成功率有很大提高。1995年又推出新山地明“微乳化”剂，改进了药物在胃肠道吸收弥漫的特性，受食物脂肪、胆汁分泌及酸性物质的影响较小，使吸收增快，生物利用度较传统的环孢素A增加74％～130％，用量减少，口服后血药浓度更稳定。

目前，我国生产的环孢素A有：华东制药的新赛斯平胶囊，温州瑞邦的强盛胶囊等。

CsA的主要作用是抑制淋巴因子的生成，阻止T细胞激活、分化。

对在排斥反应中起重要作用的T细胞有高度选择性抑制作用。

CsA口服后由上段小肠吸收，并受胆汁、食物及脂类食物影响。

对它的吸收，个体差异十分明显。

1临床应用

口服起始剂量为每千克体重每天6～8毫克，分2次口服，以后根据移植时间、环孢素A浓度测定值来调整用药剂量。由于CsA药物有一定的治疗窗范围，剂量大会造成肝肾中毒，剂量小又会发生排斥反应，加之每人对CsA吸收、代谢差异较大，因此为保证治疗效果，必须定期监测血药浓度，及时调整药物用量。

（1）CsA谷值浓度（C0）为下次服药之前的血药浓度，就是服药后12小时的血药浓度。

参考值：

a1个月内：250～350纳克／毫升；

b2～6个月：200～300纳克／毫升；

c6～12个月：150～250纳克／毫升；

d1～2年：100～200纳克／毫升。

（2）CsA峰值浓度（C2）给药后所达到最高血药浓度，就是服药后两小时的血药浓度。

近年的临床观察表明，以C2（峰值浓度）为监测手段预测急性排斥比C0（谷值浓度）更灵敏。以C2为依据进行药剂量调整，可以明显降低急性排斥反应的发生率。

C2达到目标浓度的时间平均为5～7天。

1）参考值：

a6个月内：1000～1200纳克／毫升。

b6～12个月：600～800纳克／毫升。

c>；1年：<；800纳克／毫升。

2）老年参考值：

a1个月内：1000～1200纳克／毫升。

b3个月：700～1000纳克／毫升。

c6个月：500～700纳克／毫升。

3）C2血药浓度监测应注意以下几点：

a受者服用的一定是“微乳化”剂型。

b服药后2小时抽血，时间误差不超过15分钟。

2毒性和不良反应

CsA最明显的毒性和不良反应为肝肾毒性。CsA浓度增高可使移植肾中毒及肝功失调，转氨酶增高，胆红素增高。其他不良反应有高血压、多毛、齿龈增生、高脂血症、移植后糖尿病等。所以要定期检查肝肾功能及CsA浓度，调整药物剂量。

可能与环孢素A相互作用的药物

作用药物

可增加CsA浓度的药物大环内酯类抗生素：红霉素、交沙霉素、尼莫地平抗真菌类：伏立康唑、氟康唑、依曲康唑钙通道阻断药：硫氮：荸酮、维拉帕米、尼卡地平类固醇：甲泼尼龙、泼尼松、丹那唑、甲基睾酮、左旋甲基炔诺酮磺脲类：吡磺环已脲喹诺酮类：诺氟沙星其他：甲氧氯普胺、醋唑磺胺、秋水仙碱、乙醇、依米配能、西司它丁、五酯胶囊可降低CsA浓度的药物抗惊厥类：苯妥英钠、苯巴比妥、卡巴咪嗪抗结核药：利福平、吡嗪酰胺磺胺药：磺胺二甲嘧啶、甲氧苄氨嘧啶其他：新青霉素Ⅲ、奥曲肽其他相互作用的药物氨基糖苷类抗生素、苯丙氨酸氮芥、两性霉素B、非类固醇抗炎药物、异烟肼、西咪替丁、Lovastalin一些药物如氨基糖苷类抗生素、苯丙氨酸氮芥、两性霉素B和非类固醇类药物等，虽然不改变CsA的代谢和血液浓度，但其肾毒性与CsA有协同作用。硫唑嘌呤（Aza）或异烟肼与CsA合用时，可加重肝毒性。西咪替丁在肾小管与CsA竞争排泄，故两种药物同时合用可使血肌肝（Scr）升高，服用时应警惕。

3规格

新山地明胶囊：10毫克，60粒／盒；25毫克，50粒／盒；100毫克，50粒／盒。

新赛斯平胶囊：10毫克，50粒／盒；25毫克，50粒／盒；50毫克，50粒／盒。

（二）硫唑嘌呤（进口药商品名为依木兰）

硫唑嘌呤于1940年合成，1960年证实可抑制移植肾的排斥反应，使移植肾脏存活时间明显延长。1963年与泼尼松联合应用于肾脏移植。

1临床应用

主要是竞争性反馈抑制嘌呤合成酶，使染色体破裂，核酸扭曲，干扰DNA复制，对初次免疫反应有强力抑制作用，故用于器官移植术后排斥反应的预防。对已发生的排斥反应无治疗效果。

一般是手术前1天开始服药，起始剂量为每千克体重每天3～5毫克，术后维持剂量为每千克体重每天1～2毫克。

2毒性和不良反应

最常见的毒性和不良反应是白细胞减少、血小板减少和贫血，故应用硫唑嘌呤应定期检查血常规，当白细胞低于40×109／L时应减少用量，低于30×109／L应停止用药。并应用升白细胞药物：利血针、维生素B4等；严重者应用升白细胞针剂：吉力芬、吉赛欣75微克皮下注射治疗。

肝脏功能损害表现为谷丙转氨酶增高，此时应减少药量，一般可降至正常。但个别病例出现严重肝功能损害，甚至肝功能衰竭，应引起注意，须定期检查肝功能。

3规格

50毫克，100片／盒。

（三）泼尼松

1951年首先使用泼尼松，使鼠、家兔皮肤移植存活时间延长。

1963年与硫唑嘌呤联合使用，用于器官排斥反应取得很大的进展。

1临床应用

主要通过抑制淋巴细胞活性以其抗原递呈细胞的功能来达到其抑制同种异体免疫反应以及抗炎反应的作用。

（1）甲泼尼龙主要用于肾脏移植术后头三天及急性排斥反应的冲击治疗。剂量一般取3次剂量为1克、05克、05克，用5％葡萄糖溶液或生理盐水250毫升稀释后静脉点滴，每日1次。3～5天为一疗程。

（2）泼尼松为用于抗排斥治疗的常规药物，与环孢素A、霉酚酸酯和硫唑嘌呤联合应用。术后第4天开始服用，剂量为30～60毫克／天，以后逐渐减量。维持量为：①术后2～3个月：15毫克／天。②术后6～12个月：10～15毫克／天。③术后1年后：5～10毫克／天。

糖尿病肾病肾脏移植后或肾脏移植后出现糖尿病者，以及并发股骨头坏死等病人，应减少泼尼松用量或不以泼尼松作为抗排斥用药。

2毒性和不良反应

1）大剂量使用时易发生消化道溃疡，甚至引起穿孔、出血。

2）可引起移植后糖尿病。

3）可引起水钠潴留、高血压、体重增加、满月脸，易发生痔疮。

4）长期应用还可引起骨代谢异常，造成骨质疏松，甚至发生股骨头无菌坏死。应注意补充钙剂及多晒太阳。

长期应用泼尼松者并发症甚多，故曾出现停用泼尼松的建议。经长期临床实践，大部分专家认为还是应用为好，只需根据个人反应，调整小剂量，注意并发症。

3规格

针剂500毫克，1支／盒。

片剂5毫克，100片／瓶。

（四）FK506（普乐可复）

1984年从放线菌酵解产物中分离获得，1987年用于动物心脏移植，1989年用于临床器官移植中。1999年在我国上市。

1临床应用

FK506在体外实验中显示抑制淋巴细胞活性作用是CsA的50～100倍，可抑止T细胞活化，可减少急性排斥反应的发生和强度，对慢性排斥反应逆转有良好的疗效。

口服起始剂量为每天每千克体重01～015毫克，维持剂量为每天每千克体重005～01毫克，分2次给药，间隔12小时服用，餐前1小时或餐后2～3小时服用。与CsA一样，个体差异较大，需监测血药浓度。

6个月内血药浓度为：8～15纳克／毫升；

6～12个月血药浓度为：5～10纳克／毫升；

1年血药浓度为：4～6纳克／毫升。

2毒性和不良反应

与CsA药物一样，有肾毒性，可引起慢性肾病改变。诱发糖尿病较CsA多。无牙龈增生并发症，常见震颤、失眠、头痛等。但不影响药物使用。

3规格

1毫克，50粒／盒；05毫克，50粒／盒。

（五）霉酚酸酯（商品名又称：骁悉、赛可平、顺友等）目前霉酚酸酯（MMF）是硫唑嘌呤的首选替代药物。1990年成功应用于动物实验，1995年美国FDA批准作为用于同种异体肾脏移植排斥反应的治疗药物。

1临床应用

MMF主要是高选择性阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞与嘌呤苷酸的经典合成作用，从而抑止T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖而起到抗排斥作用。

口服后吸收非常迅速而且安全，个体差异较小，无须监测血药浓度。

与硫唑嘌呤相比，MMF可减少排斥反应发生率近50％，并显著降低排斥反应严重程度，提高移植肾存活率，使部分慢性移植肾肾病的肾功能得到稳定和改善。

肾脏移植术后剂量为每次075～1克，每日2次口服。移植后72小时开始服用。食物可影响MMF吸收，所以应在空腹时服药（饭前1小时或饭后2～3小时）。

2毒性和不良反应

常见毒性和不良反应是腹泻、恶心、呕吐、白细胞减少、血小板减少及贫血。口服此药应注意检查血常规，必要时调整用药剂量及口服升白细胞药物。

MMF无肝毒性和肾毒性，肝肾功能不好者，不用调整剂量。

目前国内华东制药有限公司生产的MMF（又名赛可平）已应用于临床。

3规格

250毫克，40粒／盒。

（六）雷公藤多苷

雷公藤为矛科植藤本植物。用雷公藤多苷至今已分离出70多种成分。祖国医学中2000多年前就作为药物治疗多种疾病。后来用于治疗类风湿性关节炎。解放军第309医院于1990年首次将此药作为免疫抑制药物应用于肾脏移植临床，并取得了很好的效果。

1临床应用

雷公藤多苷是雷公藤根的水、氯仿提取物，对体液免疫及细胞免疫均有明显抑制作用。比雷公藤药效好，不良反应小，可明显抑制T细胞的转化从而达到免疫效果。经常用来代替硫唑嘌呤及治疗肾脏移植术后的蛋白尿。

用量：每日每千克体重1～15毫克，每日5片或每次3片，每日2次。

代替硫唑嘌呤时50毫克，1次／天：治疗蛋白尿时通常为30毫克，2次／天。

2毒性和不良反应

约有1／5病人出现胃肠道反应，一般可耐受。有时对肝脏功能有影响，应定期查肝功能。

也可出现白细胞减少及血小板减少。女性出现月经异常（紊乱），男性出现精子减少。

3规格

10毫克，50片／盒。

（七）百令胶囊

冬虫夏草是麦角科的一种药用真菌，有益精气、保肺益肝、止咳化痰等功效。

杭州华东制药有限公司生产的冬虫夏草粉（百令胶囊）用于肾脏移植临床中，取得了可喜的效果。

1临床应用