当郑成功直捣金陵的消息传到北京时，清廷极为惊慌。顺治帝曾想迁都，在皇太后劝说下他便亲自前往南苑练兵，准备亲征。
不久，清军大获全胜的消息传来，顺治帝非常高兴。
这时，清军在云南、贵州也取得了决定性胜利，南明永历皇帝逃往缅甸，李定国逃往云南少数民族地区。这样，清廷就决定全力以赴，围剿郑成功这支孤军。
清廷不再以和谈来争取郑成功了，而是采取强硬态度。逮捕了私自与郑成功联系的马进宝，以内大臣素达为安海将军，与浙闽总督李率泰，准备共同领兵攻打厦门。
郑军在南京的战败，使兵力损失大半。沿江所占领的州县又全部丢失。张煌言的部队也因郑军兵败成为孤军而被歼灭。
战后，清廷对江南各府州县迎接郑成功的人进行了严厉的追查，株连被杀的极广，十分惨痛。经此一挫折，江南士民盼望恢复，怀念故国之心，遭到巨大打击，从此死灰再也难于复燃了。
整个形势对郑军极为不利。在军事上郑军成为一支孤军；在政治上江南百姓面对清廷的残酷镇压，不敢再对郑军友好了。
郑成功重新调整了军队的组织、将领，分派各镇到温州、台州、舟山各港地方屯扎、征饷，休养训练。同时，郑成功发布告示，广行招募旧时散逸的将官兵，修整船只，备造军器，兵力渐渐有所恢复。
通过这次北征，郑成功更感到需要有更为安全可靠的地方以供郑军长期坚持抗战。因为他更清楚地认识到了清军的实力和自己在整个局势中所处的不利地位。东进台湾，转移根据地是他思虑已久的事情。他考虑派遣前提督黄廷、户官郑秦督率援剿前镇、仁武镇前往台湾，打平障碍，安顿将领官兵家眷以为长久之计。
顺治十七年（公元1660年），郑成功驻于思明州演武亭，继续整军练武。他祭祀阵亡将士、安抚阵亡将领家属，厚给抚恤，议定南京战役的功罪，使人心渐渐稳定，兵力又有所恢复。
三月，郑成功得报，说清将素达已到达泉州，正在修理水师，准备要来攻思明。
四月，探报称清兵出征马匹已备齐，船只器械、舵梢也备好，定下期限，即将来进犯思明。
郑成功派人将各提督统镇官兵家属搬往金门，并布下重兵结为船队，前往崇武停泊，以抵御泉州港和所有从上流来的清兵船只。
为鼓舞士气，郑成功向全体官兵发出一道谕令。他在谕令中指出郑军的优势，清军的短处，以消除官兵中存在的畏清心理。郑成功回顾了与清军在瓜洲、镇江之战，说明清军并非不可战胜。而且此次清军舍弃了马之长技，而与郑军争衡舟楫之间，不仅船只少，而且所用人员也大多是叛降者。因此，郑军能取胜是很明显的。为了激发将士斗志，他约定又特设一赏格，不论大小将领官兵，一律照赏格立功受奖。
四月二十六日，清军泉州港水师船只200余艘，进到祥芝澳，步兵登陆，船只傍山边而行，停泊在围头，步兵就地扎营。
郑成功则一切准备完毕，只等敌人来攻时给其回击。
五月，李率泰和素达，带领降将施琅、黄梧等人合力进犯。素达兵进海门，李率泰兵进金门附近浯屿。
五月十日，双方在海上大战，各有伤亡。中午时分，郑成功站在中军舰上，一手拿着指挥旗，一手拿着宝剑，问左右将领：“海面是否已经平静了？”诸将回答：“平静了。”郑成功胸有成竹地说：“海流平静就潮转，潮转风就随之而转。”于是下令发出信号，命令各船发起进攻。郑成功下到八桨快艄上，来往巡视，鼓舞士气。
果然，顷刻之间，海面上刮起了强大的东风，波涛翻滚，船只上下猛烈颠簸。
郑成功手持战旗，指挥各船与清军交战。清军在郑军的攻击下阵脚大乱，死伤无数。李率泰领兵从浯屿赶来增援，被早有准备的郑军两面夹击，焚烧清军船只。敌船处于逆潮之中，船只互相碰撞，损坏无数。船上清军，站立不稳。郑军掩杀过来，清军大败。
清军由素达、施琅率领另一部，与郑将右虎卫陈鹏相通，准备趁机渡过厦门。由于陈鹏的疏忽，其部将陈蟒率兵突杀清兵，殿兵镇陈璋听到杀声也来夹击清军。清军所有先锋船只，全部被击沉。
素达、李率泰收拾残兵，狼狈逃回，士兵损失十之六七。
而通敌的陈鹏，被郑成功抓住，诉斥其罪过，并将其斩首，以正军法。
从此以后，素达、李率泰的军队再也不敢来进犯了。在军事处，清廷到了对郑军无可奈何的地步。
六月，郑成功派使者去见素达、李率泰，并送去妇人穿戴的衣帽，要求他们进行决战，否则，便接受巾帼表示低头认输。
素达、李率泰忍受郑成功的侮辱，始终不敢再战。素达在朝廷的压力下，不久便在福州吞金自杀了。
郑军虽打败了清军的进攻，暂时保存了基本力量，但整个抗清形势，对郑军是极为不利的。
清军在对郑军武力会剿失败后，暂停了进攻，但却同时加紧了对郑军的封锁。郑军的处境日益不妙起来。
