郑成功率领郑家军进行顽强的抗清斗争，取得不断的胜利。南方逐渐形成了对郑成功有利的局势。郑成功兼蓄其他的抗清力量，发动了围攻金陵的战争，不幸遭到失败。清政府采取多种措施，要致郑成功于死地。郑成功的军队被孤立于沿海一带。
郑成功坚持抵抗清军，他与西南的李定国遥相呼应，与鲁王余部张名振、张煌言互相配合，协同作战，给了清军以沉重的打击。
郑成功的武装斗争与其他方面相配合，形成了巨大的力量。为了配合西南地区南明政权的作战，恢复大明江山，他以顺治十四（公元1657年）至顺治十六年（公元1659年）发起了三次北伐金陵的战斗。
第一次北伐攻克闽安、南台等地。当时清朝在福建、浙江一带的守城将领，多是明朝降将，郑成功兵锋一到，他们便纷纷倒戈迎降。
清朝福建总督李率泰见郑成功大军远出，有隙可乘，便率军准备袭击郑成功在福建的驻地。
郑成功担心厦门有失，便留一支部队守卫浪崎，自己率兵赶回厦门防守，同时派兵到潮州等地征集粮饷，以备再次北伐。
顺治十五年（公元1658年）二月，清军三路向云南、贵州进剿永历政权。郑成功为了牵制清朝的兵力，开始了第二次北伐。
北伐出发前，郑成功颁布了严格的纪律：官兵除沿途取粮外，不准奸淫掳掠妇女，不准掳掠男子为□，不准牵取宰杀牛畜，不准私人借坐给牌商船，违者斩首示众，将领连罪。在北伐中郑成功严格执行军纪，杀掉了一些违纪的官兵。
这次北伐因在羊山遭受暴风雨的袭击，损失虽然不太重，但继续北上还是有困难的，便回师舟山，在浙东一带扩军筹饷，进行休整，准备再战。
顺治十六年（公元1659年），五月十三日，郑成功第三次率军北上。
出发前，他庄严地重申了“恢复大明江山，上报国恩，下救苍生”的决心，再一次颁布了对百姓要秋毫无犯的禁令。
六月十三日，郑军抵达镇江的金山，开始了有名的“镇江大战”。
在镇江至瓜州10里江面上，清朝守将用豆木筑起长坝，截断江流，宽3丈，用泥覆盖在上面可以跑马。左右木栅有穴可以射箭放铳。在江心位置有大炮阵、火炮阵。修建这个水坝，花费了上百万的金钱。然而坝刚建成，就被潮水涌涨，立刻冲断。
清朝的南京部院郎廷佐亲自出来祭江，再把坝修成，设兵严守。操江是蒋国柱，满洲人。总兵是管效忠，抚顺籍，满州人。与镇江副总高谦共同防守镇江。清朝又于谈家洲设下伏兵2000名，安上大炮。新操江朱衣助六月十三日到任，守瓜洲。
十五日，郑军的海船运兵2300人泊焦山。他们首先派出牛条船，外蒙白絮，内载乌泥，只用几个人撑舵，扬帆而上。清军望见了，就大量发射炮弹。海船驶近大坝，又从从容容回去了。
清军发射的炮弹像大雨一样密集，炮声昼夜不绝，像天上打轰雷一样响，300里地以外都能听见。共发射炮弹500发，却没有伤着一艘船。郑军海船在江上上上下下，循环多次。一方面是为了诱使清军放炮，消耗其炮弹，另一方面是运送水兵潜入水中去破坏大坝在水中的一些设施。
十六日，郑军估计炮弹将用完了，便全部驶过镇江，结果清军没能挡得住。
十七日，郑军登上瓜洲，从后寨杀入。清兵出来抵御。原来东门外有高岸，清军骑兵在那儿排成排，拉开打仗的架势。可是郑军士兵却在两旁的水田里用大马刀砍马足，清军大败。
朱衣助刚到北门察院的衙门里，发令旗向安徽求救，忽然左右向他报告：“老爷，不好了，郑军杀来了。”话还没完，便进来两个人，把朱衣助抓起来去见郑成功，郑成功抚慰一番，把他放了。
郑将刘某，乘东门之胜，追进瓜洲城里，将沿江炮移向谈家洲向清军猛轰，把清兵打得一片混乱。这时有郑军20名士兵，忽从江中浮了上来，持长刀乱砍，杀得洲上的清兵乱跑逃命。郑军水师又到，以上千人追杀，清军2000人都被消灭。
郑军又把大炮移到瓜洲猛轰镇江，镇江向南京告急，南京派洪承畴麾下罗将军铁骑千人前来援救。铁骑兵铁甲如雪，南征中屡屡取胜。罗将军大言不惭地说：“这些海盗不够我杀的！”便想入江剿绝郑军。
这时，苏、常四郡军队畏郑军如虎，见京军想居前队，都暗暗庆幸。常州王总镇、无锡守备张科、江阳守备施某，与罗将军、管提督等兵九队，共15000人，罗兵为第一队，管兵为第二队，常州王兵为第八队，无锡、江阴两营跟着。
京军骄躁，急着与郑军接战。可是郑军的海船在江上忽上忽下，见清军在南边，就停泊在北边；见清军在北边，就停泊在南边。郑军表面上看起来是畏惧清军而逃避，实际上是诱引清军。
就这样，清军跟着郑军兜圈子，走了三天三夜没有休息，弄得十分疲劳。当时正是酷暑，又连日多雨，热后下雨，雨过又热，热气薰蒸，清军将士穿着铠甲实在是受不了。况且是大热天，渴得厉害，大军云集，饮水供应不上，很多人喝马尿解渴。马走了三天三夜，也渴得直张口喘息。城中人送饭到江边，清军根本吃不下去。
这时郑军前阵用的是长枪，次阵用的是团牌，第三阵用的是倭铳。每一队50人，前面有五色旗一面领头。每队有滚被2人，团牌2人。郑军按鼓声缓急来调整部队前进速度。
因为郑军多为步军，清军很轻视。过去清军作战，凡骑兵遇步兵，后退数丈，加鞭向前突进，敌阵稍动，就乘势杀入。敌步兵自相践踏，进而清军骑兵游动砍杀，常常以此获得胜利。而这一次清军骑兵战术不灵了。
清军骑兵冲杀而来，郑军严阵抵挡，屹然不动，都用团牌蔽挡，看上去像一堵墙。清骑兵三进三退，对郑军无可奈何。正在这时，郑军背后升起黑烟，待清军再冲时，郑军已疾跑到清军马前杀人了。郑军用的是3人1队的团牌杀人砍马阵。郑军用的长刀刀锋特别锋利，一刀就能把铁甲军马砍为两段。原来铸刀时，用铁匠百人挨递打1刀，故钢刃特利。清军士兵说：“郑军厉害，1刀杀6段。”大家问是什么缘故，他说：“3人骑马奔驰，他以刀一齐削去，6条马腿都断了，这不是砍6段吗！”然而当时郑军虽勇，但清军骑兵却不马上退去，这是因为管效忠站在第二队，谁退就杀谁。
战斗打了很久，郑阵中一将举白旗一挥，兵士立即两边分开好像要退避，有的走不及，就伏在地上。清军望见，以为郑军要逃跑，可以乘势冲杀，就驰马向前。不料郑阵中忽发一声炮响，士兵全都杀出来，杀死清军1000多人，吓得清军都散了。罗部下白先锋，朗部下王先锋，都被杀死。管效忠换了3匹马才逃走，原来他一上马马头就被砍落。
清军退到银山上，追兵赶到；又走山上，很久才冲下来，郑军不动，都是铁甲胄，铁面罩子，只露两足。用长刀破清军骑兵，锐不可挡。清军大败。
二十日，管效忠率清军与郑军战于扬篷山中了郑军的阵法，之后又遭郑军追击，清军溃败。
管效忠出兵时有4000人，到最后只剩下140人了。他不禁长叹说：“我自满洲入中原，身经十有七战，没有这两阵那样死战的！”常州王镇兵仅存37人，高谦只剩80骑退入镇江。
镇江城门紧闭，城内人心惶惶。镇江守将高谦与太守戴可立，把炮架在城上准备守城。郑将马信骑马来到城下大喊：“速速献城，迟就屠城了！今外兵已杀尽，你们不信，请看扬篷山。”
守城人非常害怕。次日戴可立率人出城迎郑军入城。
郑成功问戴可立：“你是戴太守吗！”
戴可立说：“是，请郑帅发落。”
郑成功说：“你本无罪，念你献城有功，仍命你为太守。”
郑成功进入镇江后安抚百姓，奖赏从征将士。镇江上下一片欢腾。
郑成功乘胜发出声讨清朝的檄文，全文如下：
“恢复天下兵马镇国大将军郑，为义切君亲，声援南北、计图恢复，布告同心鼎造中兴，早膺上赏事。切惟王者一统，治服四夷。大义严于春秋；首言尊攘，丰功勒于秦汉，不讳鞭驱。粤我大明三百年基业，德配唐、虞；先皇帝十七载忧勤，功侔天地。胡天不吊，国步多艰。一祸盛世之顽民，再□滔天之逆子。肆予荼毒，继被腥膻。裂寇毁冕，羞此沐猴；断发文身，操同人彘。寡人妇而孤人子，不闻塞上飞鸿；南走越而北走胡，尽是长平坑卒。惨矣黔首靡遗，幸而苍天悔祸。东南占天子之气，四海献赤帝之符。恭遇皇帝神武天援，仁孝性成，英协高皇，勋追成祖，文称师济，武列纠桓。不期而会者海外一十四国，同心而应者土司三百五营。连袂云，挥汗雨，谁云越士三千；左带山，右砺河，不弱秦关百二。领滇、黔而镇巴蜀，牧养秦、晋之效，群定冀北；踞湖南而跨岭表，击楫闽、粤之□，小视江东。惟钟山抷土，乃十七帝之英灵，于兹凭式；南国士民，受三百年之恩养，报效于今。先取金陵，肇开皇业。独是麻、黄为蜀地之咽喉，英、霍、为楚、豫之指臂，左连东吴，右通濠、泗。其间削籍勋耆，埋名隐姓；忠臣义士，剑侠奇人。细柳闻天子之诏，尺土龙蟠；大树振将军之名，千里寻穴，矧崇山久成铁笼，峻垒愿借金汤。凡我同仇，义不共戴。勿夺先声，徒成烽火之戏；矢为后劲，同坚背水之盟。且一战而敬谨授首，再战而贝勒成擒。招来万亿游魂，屈指二三余逆。于此人力，可卜天心。瞬息夕阳，争看辽东白豕；灭此朝食，痛饮塞北黄龙。功永勒于汾阳，名当垂于淝水。世受分茅，勋同开国。谨檄。”
檄文富有文彩，铿锵有力，表现了郑成功的儒家风范，对于北攻金陵，反清复明，确是一个鼓舞人心的号召书。
北伐军一开始就取得了辉煌的胜利，声威大振。东南各地的反清力量纷纷起来响应。清朝政府大为震惊。
在一个接一个的胜利面前，使郑成功求战心切，想很快攻下南京，然而却导致兵败金陵无功而还。
顺治十六年（公元1659年）六月二十八日，郑成功召集诸将商议进攻南京。甘辉认为北据瓜洲、镇江而截北来援军，南占北固山而封江浙通路，则金陵可以不劳师而收复。郑成功则不以为然，决心立即进取南京。甘辉又建议从陆路进攻快，可以一鼓作气拿下南京，又可沿途攻州破县阻截敌人援兵，郑成功也没有采纳。
七月四日，郑成功率北伐大军乘船溯流而上，猛扑南京。沿途守将闻风丧胆，纷纷献城归顺。郑成功七月七日到达南京城外观青门。
由于郑军的声威，所到之处闻风投顺，甚至出现了一些戏剧性场面。郑成功派小哨徐明等前行芜湖，因为误入浦江港，遇上了敌兵。这时郑军只有虎卫将4员刚登上岸，他们面对清兵200人，徐明等小哨4人也只好上岸相助。清兵200人面对这8员猛将竟不知所措，以为天兵骤降，惊惶逃走。这8人乘势追到芜湖南门，而芜湖守兵都从北门逃走。城中百姓迎接这官兵8人入城镇守。大街上很快流传了童谣：“是虎乎否？八员铁将，惊走满城守虏。”
郑成功到了南京城下，不禁感慨万千。望着烟波浩淼的江面和笼罩在雾中的城楼，他壮怀慷慨赋诗：
缟素临东誓灭胡，
雄师十万气吞吴。
试看天堑投鞭渡，
不信中原不姓朱。
郑成功大军包围了南京城，并重申《抢掠奸淫军令》，强调军队的纪律。南京城下旌旗飘动，金鼓齐鸣，一派雄武气象。
郑成功大军包围南京，江南各地为之震动。负责江宁驻防的管效忠不敢出战，紧闭城门防守待援。
南京城里已慌了手脚。郑军从捉到的一名从南京出来送情报的人员那里，了解到城中的情况。原来南京总督管效忠自镇江败回后，知道郑军即将进攻南京，便日夜督理防城器械，并派人前往苏、松等处求取援兵，同时向北京清廷紧急奏报求援。
城中守军已被吓破了胆，奏报中称海师20余万，战船千余艘，俱全身是铁，箭穿不透，刀斩不入。从瓜洲、镇江败回的兵将，仍然惊魂未定。指挥战局的人也一筹莫展，不知如何是好。
郑成功得到这个情报非常高兴，他说：“城内到了这种程度，南京一定会投降的！”郑成功命人起草了一份劝降书，指出南京的困难，劝其投降，随后将信绑在箭上射入城中。
七月十二日，郑成功率文武官员拜祭大明太祖朱元璋。江风习习，松涛浩浩，郑成功与诸将全身缟素，向孝陵方向跪拜。郑成功泪流满面，诸将也无不哭泣。
在一片得胜声中，诸将纷纷请求早日攻城。大将周全斌说：“如今已占领瓜洲，用兵贵在神速，如果一鼓作气将南京拿下，将皇帝迎驾过来，那么中兴大明便指日可待了。”大将甘辉说：“大军在城下驻扎太久，容易失去锐气；而且日久如果清军援军一到，要多费一番功夫。请求您快一点指挥攻城。”郑成功却另有一番考虑。他认为清军惧怕郑军，即使不降也会逃走，而不必劳师攻城，造成太多的杀戮，使南京百姓也跟着遭殃。
郑成功在这件事上犯了战略上的错误。他错估了当前的形势，被以前所取得的胜利冲昏了头，而自以为清军必然或降或走。
当然，郑成功不急于攻城，也有其他方面的原因。此如当时的枪炮尚不十分充足，其他各路抗清兵马尚未到来等。正是由于他的过于自信、过于慎重，失去了攻下南京城的大好时机，导致了这次北伐的失败。
还有一种说法，说是郑成功中了城内清军的缓兵之计。说城中守军答应30日后献城，因为30日内守城者失城，会累及家眷。这种说法是不可信的。首先，尚没有从别处见过清方关于“守城三十日失守，不再罪及妻孥”的记载，其次，郑成功不会轻信守城者没有实际行动的承诺。
江南各处不断有归附郑军的官兵，从形势上看郑军的威望与日俱增。然而郑军也正在不知不觉中丧失了自己的优势。
郑成功传令各提督统领，限令二十二日安炮攻城。
然而清兵援军已开始向南京集中，总兵梁化凤于十五日自崇明赴援，突围入南京城，与城中守军合为一股，加强了防守力量。
二十一日，郑军截获了城中的塘报，说各处清兵已经齐集南京，欲来冲杀，与郑军一决胜负。郑成功布置军队迎战清军。
二十二日中午，双方炮战正式打响。清兵在仪凤门安置火炮，与郑军前锋阵对击，郑军的炮架设在路口，全被击碎，官兵无立足之处。接着清军拥大队冲出城来，也有的从屋顶上冲下来，郑军救应不及，前锋镇余新、左营董廷，和大小将领官兵全军被歼。中冲镇副将萧拱柱也阵亡，萧拱宸浮水而逃。清兵趁势蜂拥出城扎营。
首战遭受挫折，郑成功当晚重新布置了兵力，传令抽兵驻扎观音山待敌。郑成功的部署是：
左先锋镇杨祖，统援剿右镇姚国泰，后劲镇杨正，前冲镇蓝衍屯扎大山上，做犄角应援；
中提督、五军，伏在山内；
左武卫、左虎卫，列在山下迎敌；
郑成功督右虎卫、右冲镇万禄，在观青门往来应援；
后提督、宣毅左等堵御大桥大路；
右提督、宣毅后镇、正兵镇，由水路抄蹑敌后；左冲镇专理水师，防止敌兵由水路抄来。
郑成功的这个布阵犯了严重的错误。他将兵力分散于难于及时救援之地。一旦一路遭到清军优势兵力的攻击，其他各路很难及时赶到救援。
这天晚上，清兵乘胜逼近郑军营地扎营对垒。
二十三日辰时（上午9点左右），清兵大队人马数万人从山后抄出，南冲左先锋镇之营，但郑成功已传令中军营，无令不许轻战，而山上山下又隔远不见，只听清军的冲杀声。清兵动用了全部的攻坚器械，炮火交集，郑军无处容足。清军一齐下马死拼，郑军将士冒死迎战。郑成功派遣右冲镇、右虎卫镇前往援助，但山高爬不到，左先锋寡不敌众，已被清军杀败。前冲镇蓝衍战死阵中。清兵乘胜从山上冲下，中提督、五军等在山内被围，死战不得突围相继阵亡。左武卫、左虎卫在山下整军死拼，但大势已去，独立难支，也终于被歼灭。后提督堵御大桥头，遭到清兵首尾夹击，被歼灭。
郑成功见败势已定，便指挥军队撤退到船上。清军水师这时也攻击过来，左冲镇一面堵截反攻，一面保护其他官兵撤离。清兵畏惧郑军的水师，不敢轻易再战，因为水战是郑军的优势。
当晚，郑成功传令撤往镇江，并让左冲镇、宣毅后镇殿后，并援救从战场上逃回的士兵。
郑军官兵陆续从水路陆路逃回的很多，但检查军队，不见大将甘辉、万礼、林胜、陈魁、张英、蓝衍，副将魏标、朴世用、洪复，户官仪卫等人。北伐的17万大军也伤亡过半。郑成功不觉放声大哭“今日惨败，实乃我一人的罪过，成功有何面目再见东南父老！”
10余年来日夜思虑谋划的北伐壮举，就此以惨败结束了。郑成功的中兴事业，受到了严重挫折。
