1939年11月1日，以周佛海为首的汪方代表开始与日方代表举行秘密谈判。汪方要求谈判以近卫声明、上海重光堂协议和东京谈判的3个文件为基础，表示很难接受上述3个文件中所没有的东西，而日方则态度强硬，坚持《要纲》的方针。由于双方一度争执不下，只好中途休会。12月双方的谈判再开，日方同意在协议书上附加一份《绝密谅解事项》，其中加入汪精卫的一些要求。
日方的让步之一是把日本在华驻军分为防共和治安两类，前者驻军的区域规定为蒙疆，以及正太铁路以北的晋、冀北部及胶济铁路沿线地区，后者的治安驻军则另行协定，其余地区的日军在和平恢复后两年内撤退完毕，但并没有说明什么时候才算恢复和平。
虽然日方的让步很有限，汪精卫最后还是接受了日方的条件成立中央政府。这是因为与以前国民党副总裁的身分相比，现在汪精卫的身价已跌为一个被政府通缉之人，不再有太多讨价还价的资本了。
1939年12月30日，周佛海代表中方在协议草案上签字，周佛海辩解道：“弱国无外交，现在我们暂时失去了某些主权，一旦新政权建立后，经过和平建设，国势日盛，到那时我们再与日方交涉来废除有关的条约和协定也不是不可能。”
1940年3月20日，新政府在南京宣布成立。南京市民们看到以前的国旗又飘扬在街头心里确有几分高兴，但看到国旗下的黄色三角巾心里又有几分酸楚。
1940年4月26日，新政府在南京举行“还都”仪式。此时日本的阿部信行内阁已经倒台，1940年1月16日成立了米内光政内阁。前首相阿部信行作为特使，和日本众议院议长、贵族院议长、以及日军总参谋长等要人出席了还都仪式。仪式在国民政府大礼堂举行，里面挤满了文武官员和前来祝贺的市民，文官身穿中式礼服，武官身穿军装，但大家的脸上都没有表现出还都的兴奋。大礼堂里人头攒动，却是一片肃静，偶尔还传来低声的叹息声甚至哭泣声。
汪精卫的中央政权建立半年后，在以前密约的基础上又进行了一次谈判，签订了公开的《华日基本条约》。1940年11月30日在南京举行《华日基本条约》签字仪式，汪精卫以行政院长的身份出席签字。汪精卫身穿礼服站在礼堂的石阶前，此时汪精卫的脸上重新浮现出一丝微笑，走下台阶迎接阿部特使。
汪精卫政府成立后首先进行的就是诱招重庆政府的军政要人加入他们的“曲线救国”行列。这个诱招行动虽然没有很大的成果，但也并非一事无成。到1943年8月，投奔汪精卫的重庆政府官员有国民党中央委员20人，高级将领58人，军队50余万，这些人都是不满蒋介石的政客和被蒋介石排挤的地方杂军。但1943年8月日本在太平洋战场失利之后，就无人再来投奔汪精卫政府了。
其次汪精卫深感以前没有自己军队的苦恼，决心组建一只自己的军队。汪精卫效法孙中山办军校的方法，主办起“中央军政干部训练团”，由中央军委直接领导，汪精卫亲自兼任团长，陈公博兼任教育长，周佛海兼教务长。训练团的对象是收编的投奔他们的地方杂军，训练以3个月为一期，自上而下，一直训练到排长为止。汪精卫的国民政府最多时曾有军队百余万，但在短短的一两年时间里汪精卫还得不到军队的绝对效忠，1943年日本显出败色后，许多投奔汪精卫的军队又转投蒋介石。再加上来自日本方面的压力，这一切都导致了这个计划收效甚微。
然而，汪精卫成立政府后比较成功的一件事就是“清乡”。所谓“清乡”就是清除国民党残军、共产党新四军在乡村中的势力，建立起汪精卫政府统治的末端机构。经过1年多的时间，完成了江苏、浙江、安徽3省的清乡工作。
此后，汪精卫利用太平洋战争大大改善了南京政府的地位，但如果日本战败，汪精卫的努力将一切付之东流。1943年以后，日本已露败迹，南京政府的官员也感到忧心忡忡，一旦日本败战，他们的出路在哪里？周佛海等不少高官开始暗地里和重庆方面取得联系，为自己准备一条退路。
汪精卫与日本陆军大臣东条英机在一起。而此时汪精卫的健康开始恶化。1935年11月1日，汪在参加完国民党四届六中全会到中央政治会议厅门前合影时，被爱国志士孙凤呜刺杀，但三枪终未击中要害，但有一颗子弹留在背部未取出，造成的隐患，使汪精卫经常感到背部、胸部及两肋的剧烈疼痛。1943年11月，日本在东京召开大东亚会议，汪精卫参加这次会议，并会见了首相东条英机。工作谈完之后，汪精卫向东条英机提出一个请求，他想请东条英机派几名医生去南京，为自己取出留在后背上的那颗子弹。
东条英机答应了汪的请求，派出了黑川利雄一行，带着医疗器械，来到南京。
经过一番细致检查，黑川利雄告诉汪，后背的那颗子弹已伤至骨头，但并没有什么大的障碍，还是不取为好。
汪精卫仍不放心，子弹留在体内，他总觉得是一个威胁。没过多久，汪精卫跑到南京日本陆军医院，坚持要医生取出子弹。日本驻南京陆军医院的后勤部队长、中将医师铃木小荣于1943年12月亲自操刀，替汪取出了那颗子弹。
可能是手术伤及了中枢神经，术后，汪精卫的双腿变得不听使唤，一时大小便失禁，病情恶化，任何药物均不起作用。1944年元旦以后，汪精卫已不能从床上坐起。1944年3月3日，汪精卫在陈璧君及其子女的陪同下，乘专机去日本就医。
汪精卫飞抵日本后，住进了名古屋帝国大学医院的特别病房里。汪精卫的住房除了极少数高级医务人员知道外，其他人员毫不知情。3月4日，名古屋帝国大学附属医院组织黑川利雄、斋藤真等8名教授对汪精卫进行会诊，再一次确诊为因子弹头在体内过久，诱发成为多发性骨髓肿，第4至第7胸椎骨的肿胀已由背部向前胸扩散，严重压迫脊髓神经。
