1925年是他创作生涯中非常重要的一年。当毕加索的新古典主义逐渐形成并日臻完美的时候，他又开始了新的探索。他的创作从注重形体和结构转向重视表现形式，立体主义的结构被作为表现效果的一种手段。同时，以立体主义为主基调的艺术风格也趋向于超现实主义流派。
毕加索从弗洛伊德的精神分析学中得到灵感，他的作品又增添了新的特征。弗洛伊德所说的潜意识世界，出现在毕加索的人物画中，并带有直觉或幻觉性的冲动。爱情、同性恋、恋兽症、精神分裂症、梦境、生与死等，成为他作品的部分主题。
因此，从20年代中期开始，文学艺术界尤其是美术界的许多人，都把毕加索看作美术界超现实主义的主要代表人物。1925年，毕加索的创作开始以超现实主义为主导，画了一大批这种风格的作品。
当他和奥莉嘉的感情出现裂痕，他又同年轻的玛丽·泰雷丝频繁来往，继而与她同居。他的情欲抒发在绘画中，奇形怪状的性感画面出现在这些作品中，其中包括1931年的《镜前的少女》、《沉睡的裸妇》和《梦》。这几幅画具有特殊的风格，都采用了粗大的流线型曲线来表现女人的肉感，色彩极其华丽，并采用多种变形。在《沉睡的裸妇》中，他用笔粗犷，裸妇的形象是从上面、侧面，正面、背面的角度所看到的表象的综合体，突出地表现了女人浑圆的臂部，丰满的形体，及突出的乳房，成功地把原来单纯表现其某一方面的睡妇完整地再现出来。《镜前的少女》则用笔细腻，色彩鲜艳，有一种丰富的诗歌性的幻想气氛。
从1931年起，他开始热衷于雕刻。1935年他和奥莉嘉关系彻底崩溃，而玛莉·泰雷丝为他生下一个女儿。但几乎同时他遇到了一个杰出的女性多拉·玛尔。她是个画家和摄影师，超现实主义运动的文化缪斯。她可以和毕加索讨论技术问题和哲学问题，分享他的种种思想。她成了毕加索正式的情妇，她流露出现代知识分子的不安、迷惑和焦虑，这恰与以后的悲惨岁月十分融洽。
1937年4月28日，德国法西斯空军的轰炸机炸毁了西班牙巴斯克省的文化中心——格尔尼卡古城，格尔尼卡遂成为德国法西斯屠杀无辜妇女儿童的象征。1937年5月，毕加索受西班牙共和国政府委托，为抗议纳粹德国空军的侵略行径作了名为《格尔尼卡》的艺术型油画。画面上用黑、白、灰三色线条勾划出被法西斯炸死孩子后悲痛欲绝的母亲、血肉横飞的人体，象征着西班牙的牛头、斗牛士和嘶叫的马匹等情景，表现了西班牙人民的痛苦、受难和纳粹德国法西斯的兽性，这是毕加索的代表作。
1939年，在创作了《格尔尼卡》两年之后，第二次世界大战爆发了。同年的1月13日，毕加索的母亲去世，毕加索的祖国在这一年沦于法西斯的魔掌之中。接着巴黎被德军占领。战争期间毕加索被禁止展览他的作品。在这种情况下，他的生活再次陷入困境。心上的重负加上困乏的生活环境使他的作品更加灰暗，人物形象更加扭曲、变形，格调更加低沉，锋芒更加锐利。在《坐着的女人》、《梳头发的女人》、《牛的头盖骨》、《死人的头》等作品中，他用奇异的、变态的事物，表达了他愁苦的思想感情。他曾说过：“我之所以是毕加索，就因为我创造怪物。”
但痛苦并没有减弱其艺术活力和创造力，毕加索创作了一些远离超现实主义的（潜意识的）梦幻世界的作品，如他的著名作品《公牛的头》，是一幅自行车把手和后座结合在一起而成的雕塑。毕加索很喜欢这幅作品：“谁一看这部作品都会知道那是牛头，在这上面，变形已经完成。然而我还是想从那种变形的反方向来试探，这个牛头也可以看作是一个放在一堆废铁上的东西。也许有人看了会说：‘它和我的自行车车把差不多嘛！’如果这样的话，两种变形可以说算是完成了。”
