在莱比锡，门德尔松的作品受到人们的真诚赞赏；但在柏林却受到重重阻挠，使他的作品难以打开局面。
普鲁士王弗里德里希·威廉四世急欲建立一所国家艺术学院。音乐系主任之职提名由门德尔松担任，年薪为3000塔勒，大约相当于450英镑。这个计划固然诱人，但毕竟是纸上谈兵，真正实施起来还会困难重重。但是国王执意要把这个职位加在他头上，他只能接受，别无他法。
不久，他向普鲁士政府提出了有关未来的若干设想，带来的却是一连串的烦恼和困扰，并且很快证明了计划根本不能落实。
1842年，门德尔松在伦敦停留了一个月。在这期间他受到女王的邀请，两次访问了白金汉宫。他受到女王及其丈夫的盛情接待。女王的丈夫又代表女王赠予他一只漂亮的戒指，上面刻有“V。R。1842”的字样；女王陛下还接受了他题献的《苏格兰交响曲》。在柏林，他觉得万事都不如意，除了辞职，别无他法。国王并没有完全拒绝他的辞职请求，而是提出一些使门德尔松无法推辞的新建议，结果门德尔松担任了音乐总指挥的职务。每逢星期日和节日盛典时指挥一个小合唱队和管弦乐队演唱圣乐。
1842年12月11日，母亲仓猝而平静地去世了。母亲的去世使费利克斯受到沉重的打击，他们家失去了一家之主，家庭纽带是否会就此松散下去？门德尔松对此忧心忡忡。他们的家庭关系太亲密了，虽然失去这样一位好母亲对他们兄弟姊妹来说无疑是件痛苦的事，但他们之间的关系依然一如既往，彼此深深相爱着。
1843年，门德尔松的夙愿实现了——音乐学院在莱比锡正式建成。他和舒曼成为作曲和钢琴专业的教授。但国王交给他的任务却是艰巨的，几乎所有人都明白把《安提戈涅》这个古典悲剧搬上现代舞台是不可能的，他直率地向国王表达了真实观点，但朝廷弄臣却刻毒地歪曲他的本意，招致了令人极其不快的后果。他在刚订约时就怀有的懊恼日渐强烈，这时整个处境已变得令人无法忍受，门德尔松再次请求恩准辞职，或者至少解除那些使他非得居住在首都不可的职务。国王同意了他的后一请求。他于12月离职回到法兰克福，在那里痛痛快快地休息了几个月，谢绝了所有礼聘，并且只在创作灵感袭来时，才动笔作曲。这年冬天他大部分时间都是在这种相对说来较为悠闲的愉快气氛中度过的，这给他的身心都带来了莫大的好处。1845年春天，门德尔松和他的妻子、孩子们悠然自得地住在大伯肯赫尔默胡同。他很珍惜这难得的自由，尽情地享受着美好的时光。
1845年10月，他重新在莱比锡音乐厅举起指挥棒时，管弦乐队鼓号齐鸣，大厅里掌声雷动，热烈地向他表示欢迎。
1846年1月3日，他开始在音乐学院执教，一人负责两个钢琴班和一个作曲班，这位认真负责、不辞辛劳的教授、天才的作曲家自然深受学生爱戴。班上最好的钢琴手是位年轻漂亮的波兰小伙子。他长着一头浓密的黑发，梳着道地的波兰发式，长发披到肩上。一天，这小伙子在弹奏时摇头晃脑起来，他那漆黑的头发一片瀑布似地洒到肩上。“你得把头发剪掉啊”，门德尔松说着，开心地笑起来。这位波兰小伙子一向为他的黑发而感到骄傲；可下一次见面时，他的头发却变成全班最短的了——当时在场的学生中，都情愿把脑袋剃个精光，假如这样作能够博得门德尔松一个微笑的话；那个幸运的波兰学生的一份忠心，就在门德尔松的微笑中得到了最大的报赏。
尽管他的工作十分繁重，但《以利亚》并未因此耽搁，而是稳步地完成了。1846年8月26日，这部清唱剧第一次公演。
《以利亚》在伯明翰受到了人们的热情欢迎。有几首曲子应观众要求而返场重唱。在第一场和第二场结束时，台上台下掌声雷动，艺术家和观众们竞相欢呼，整个大厅里震耳欲聋。当演出结束时，参加演出的所有人都疯狂地向前涌去，想跟他们心目中的英雄交谈一两句。他热情地握住每一只伸到他面前的手，感谢他们为这次成功的演出所尽的努力。
但这次演出却成了他健康状况的转折点，过度的脑力消耗使他的体力受到了致命的侵袭。8个月以后，人们都知道了他健康恶化的情况，但他那一往无前的精神支持他惊人地挺过了这段时间的繁重工作。仅在1847年4月16日到30日期间，便演出了6场《以利亚》、一场《苏格兰交响曲》和《仲夏夜之梦》及贝多芬的协奏曲。
5月8日，他向英国女王辞行后便踏上了归途。
