珊瑚海战，从战术角度看，日美双方损失不相上下，但从战略角度看，日本却是失败者。此战使日本海军在太平洋上的进攻锋芒首次受挫，攻占莫尔兹比港的战略企图未能实现，日军的南进受到了扼制。
虽然如此，日军遏制美军进军太平洋、消灭美军舰队的强烈企图并没有减弱。1942年5月5日，日本大本营陆海军部就攻占中途岛和阿留申群岛西部的作战达成协议，规定：陆海军协同“攻占中途岛，封堵敌国舰队自该方面的机动，并推进我方的作战基地……海军在以有力部队支援和掩护攻占中途岛的同时，捕捉歼灭前来反击的敌舰队”。此外，陆海军协同攻占并破坏阿留申群岛西部要地，增加美军自该地机动及空中进攻的困难。
1942年5月26日，联合舰队最后确定了具体作战计划，其中包括3项独立的但相互支援的作战行动：占领西阿留申群岛；占领中途岛；舰队决战。
战役目的是为日本海军航空兵获取前进基地，继续向中太平洋和西南太平洋扩张，同时诱歼美国太平洋舰队。
日军作战计划规定，中途岛的登陆日为6月6日。该计划以登陆日为中心，详细安排了各部队的行动时间表。鉴于攻击阿留申群岛的目的之一是配合中途岛作战，因此，攻击将首先从北方开始。
按计划，6月3日，北方部队的第二机动部队应对荷兰港进行压制性空袭。6月5日，开始在阿达克岛和基斯卡岛登陆。阿达克岛的登陆作战由阿图岛攻占部队执行，并在摧毁岛上军事设施和在港湾、荷兰港内布雷后把部队撤走。6月11日，在阿图岛登陆。
在中途岛方面，从5月下旬至6月2日，远程侦察机和潜艇应对美军情况进行先行侦察。6月4日黎明，第一机动部队的舰载飞机从中途岛西北250海里的水域对中途岛实施大规模空袭，目标是美军航空兵力、防御设施和附近的任何水面兵力。登陆前一天，应占领中途岛西北60海里处的小岛库雷岛，以便直接支援中途岛登陆作战。6月6日，攻占中途岛。尔后，各部队进入待机阵位，准备迎战前来救援的美军舰队。若一周内未见美军舰队出动，各部队应于6月13日分别返回，准备实施第二阶段第三期作战，即切断美澳之间的海上交通线。
根据破译的日军密码电报，到1942年4月上旬，美军即获悉日军将很快发动夺取新几内亚东部的作战，随后将动用联合舰队的大部兵力，在太平洋正面发动更大规模的攻势。据此，太平洋舰队在派遣第十七、第十六两支航空母舰特遣舰队前往西南太平洋的同时，要求这两支舰队待珊瑚海局势稳定后，立即返回珍珠港，准备对付日军的进攻。
1942年5月中旬，美军根据新破译的日军电报，进一步掌握了日军具体作战计划方面的情报，包括其作战企图、兵力基本编成、接近方向，以及进攻日期等情况，明确了日军将于6月3日和4日分别进攻阿留申群岛和中途岛。
然而，美军可以用来抗击日军进攻防兵力很少。“列克星敦”号航空母舰已经沉没珊瑚海。“萨拉托加”号航空母舰虽已修好，但正在美国西海岸进行训练，后又因组织护航兵力而耽误了时间，6月6日才抵达珍珠港，未来得及参加这场海战。“大黄蜂”号和“企业”号航空母舰奉命急速从南太平洋开往夏威夷，5月26日进入珍珠港。被击伤的航空母舰“约克城”号原定3个月修复，但在3天之内便抢修完毕，准备参战。这3艘航空母舰及其护航舰只，是美军当时能够用于抗击日军进攻的主要兵力。
面对与日军兵力悬殊的局面，尼米兹将军首先作出的抉择是：集中兵力保卫中途岛，放弃阿留申群岛，或者腾出部分兵力加强阿留申群岛。他选择了后者，于5月17日决定组成以第八特遣舰队为主的北太平洋部队；5月22日，又将陆军第十一航空队配属北太平洋部队，统由罗伯特·西奥博尔德海军少将指挥。至于中太平洋的防御，由于中途岛面积很小，部署不下足以击退日军大规模进攻的兵力，尼米兹遂重点加强岛上的防御力量。在水际滩头及周围水域布设了水雷，加强海军陆战队的守备兵力，并增加了一些高炮。此外，还加强了岛上航空兵力。
5月27日，尼米兹向所有陆海空参战部队指挥官下达作战计划，指出：由于双方力量悬殊，美国航空母舰部队应避免在中途岛以西正面与日军交锋，而采取翼侧伏击战术，突然袭击日军航空母舰部队。为此，要求第十六、第十七两支航空母舰特遣舰队于5月28日和30日先后驶离珍珠港，于6月2日秘密驶抵中途岛东北约325海里处会合，隐蔽待机，准备突袭预计在中途岛西北面出现的日军航空母舰部队。
尼米兹命令这两支航空母舰舰队指挥官，运用强大的消耗战术最大限度地摧毁敌人，亦即以舰载机对日实施空袭。同时，尼米兹给航空母舰舰队司令的特别指令指出：
在执行规定的任务时，你们必须遵循不轻易冒险的原则。这一原则须理解为：若无把握使优势之敌遭受较之我方更大的伤亡，则须避免暴露自己，免受其打击。
从美军的作战计划及兵力部署来看，美军的作战重点放在中途岛方面。在阿留申群岛方面，以一部兵力实施干扰破坏性作战。在夏威夷和本土西海岸方面则采取警戒态势。
按照计划，在拉开中途岛之战的帷幕之前，日军首先以北方部队的第二机动部队攻击阿留申群岛荷兰港的美军海空基地。
6月3日2时左右，日军第二机动部队避开美军潜艇、巡逻艇和飞机的侦察与警戒，抵达荷兰港西南约180海里处，48架舰载战斗机和轰炸机起飞前去实施第一次空袭。由于气候恶劣和美军战斗机的拦截，空袭收效不大，仅摧毁油罐场、无线电站等地面设施，但发现了5艘美军驱逐舰。
8时45分，日军再次起飞飞机45架，实施第二次空袭。又因乌云遮盖，能见度不佳等原因，仅有两架飞机到达目标区域上空。在美军战斗机拦截下，这两架飞机一毁一伤，第二次空袭失败。
第二机动部队原计划3日以空袭压制荷兰港的美海空力量之后，即转向攻击阿达克岛、阿图岛和基斯卡岛，支援该地登陆作战。但由于空袭目的未能达到，第二机动部队决定4日再度空袭荷兰港。其间，美国太平洋舰队曾明确要求仅以飞机和潜艇进行反击，因此，美军的水面舰队主力始终停在后方的科迪亚克岛待机，飞机则频频攻击日军舰队。因气候不良，云层太低，未取得战果，美军损失9架飞机。
4日午后，第二机动部队的突击机群刚离舰，便接到联合舰队的命令：迅速南下支援中途岛方面作战。第二机动部队回收飞机后，于18时26分转向南下，前去与第一机动部队会合。
5日清晨，北方部队指挥官细萱海军中将获悉，由于作战受挫，联合舰队主力已经开始从中途岛撤退。细萱认为，如不能攻占中途岛，即便完成北方作战任务也没有意义，而且会由于伸展太远而处于不利地位，因此下令推迟阿留申作战，各部队准备西返。
然而，山本却认为攻占该群岛西部，阻止美军航空力量南进非常必要，遂于10时下令第二机动部队返回北方参战，同时抽出正在回撤的主力部队的部分兵力加强阿留申群岛作战部队。
7日1时27分和21时15分，日本海军陆战队和陆军北海支队分别占领了基斯卡岛和阿图岛，登陆未遇抵抗，俘虏两岛美军非战斗人员几十名。由于新发现的沃特角美军机场离阿达克岛仅有350海里，细萱将作战计划作了一些改动，决定不在阿达克岛登陆。之后，日军北方部队的海上舰队即准备迎战可能来袭的美国舰队。
从6月11日起，美军岸基飞机对基斯卡岛日军展开反击，于11日和19日击伤日军驱逐舰1艘，击沉运输舰1艘。由于担心日军联合舰队主力在基斯卡岛以南设伏，尼米兹放弃了派航空母舰部队北上打击日军部队的打算。
6月19日，在确认美军舰队不会再来之后，日军除基斯卡岛和阿图岛守备部队之外，其他部队全部撤回。阿留申群岛战役至此结束。
1942年5月26日，日军航空母舰第一机动部队从柱岛基地出发，驶向中途岛西北面250海里附近的出击地点。28日，山本五十六海军上将率领的主力部队离开柱岛，在第一机动部队之后数百海里距离上跟进。
参加中途岛作战的日军，虽然在兵力上占绝对优势，但始终未能掌握美军航空母舰部队的动向。按照联合舰队计划，作战行动首先从对夏威夷和中途岛方面的敌情侦察开始。
为此，制定了代号为“K号作战”的侦察计划，规定2架大型水上侦察机于5月30日从马绍尔群岛的沃特杰起飞，至中途岛与夏威夷之间的弗伦奇一弗里格特沙洲，加油后于当夜飞抵瓦胡岛执行侦察任务。
然而，负责油料补给的日军潜艇发现弗伦奇一弗里格特有2艘美国舰船和美军水上飞机。因此，日军不得不放弃“K号作战”，指望预定6月1日在中途岛至夏威夷之间构成的潜艇警戒线能够提供预先警报和美军兵力情况。
但是，这些潜艇迟至6月3日才到达指定阵位，而6月1日前，美国的两支航空母舰舰队已经通过这一带海域。其间，日军无线电侦听也出现了失误，未能提供有关美国舰队活动的准确情报，致使第一机动部队遭到美国航空母舰的突然袭击。美国太平洋舰队第十六、第十七航空母舰特遣舰队，按计划于5月28日和30日分别驶离珍珠港，中途岛美军岸基航空兵也于30日开始实施700海里半径的空中巡逻。
6月3日8时20分，美军侦察机在中途岛以西430海里处首先发现日军攻占中途岛部队的先头部队。接着，9时15分，美机又发现日军运输舰队。由于估计到日军将从中途岛西北方向实施主要突击，所以美航空母舰便在中途岛东北偏北约300海里处待机，中途岛基地的部队也严阵以待。直到下午，未发现日军其他部队，9架B-17型轰炸机奉命从中途岛起飞，于16时30分实施攻击，但无战果。入夜，4架美军水上飞机携带鱼雷从基地起飞，击中日军油船1艘。就在这批飞机返回基地前，中途岛也受到日军的空袭。
中途岛战役的决定性战斗于6月4日上午打响。当时双方作战部队的位置及相互关系如下：4时30分，日军第一机动部队进抵中途岛西北约240海里处后，即向中途岛接近；4时52分，山本五十六的主力舰队进至中途岛西北800海里的水域。4时，向中途岛方向南下的美国航空母舰舰队距离日军第一机动部队约200海里。直到当日战斗告一段落的12时，日军攻占部队中的战列舰主力，仍位于第一机动部队西南340海里处。由于日军各部队分布过广，相互距离过大，无法实施配合作战，尽管双方都派出了大量水面作战舰艇，但4日的决战实际上是以3艘美国航空母舰的舰载机和中途岛岸基飞机为一方，以日军第一机动部队的4艘航空母舰的舰载机为另一方的海上空战。
由于不知道美军航空母舰就在附近，日军第一机动部队仍按原计划于6月4日4时30分下令第一攻击波的108架飞机升空飞向中途岛，同时派出侦察机向东方海面搜索可能出现的美国舰队。
5时34分，美军巡逻机在中途岛西北发现日军航母舰队；在同一方位还发现大批日军飞机。接到报告后，中途岛上几乎所有的飞机于6时以后升空，以免被消灭在地面。
从7时05分起，美军飞机分三波连续攻击日军舰队达1个半小时。但是，由于日军防空炮火猛烈和战斗机的拦截，加上美军飞行员无实战经验，美军飞机未能突破日军防御，所投鱼雷和炸弹无一命中。参加攻击的40架美机被击落15架，受创报废6架，仅有19架尚能作战。
起飞迎战日机的美国战斗机在距中途岛30海里的空域与日机遭遇。由于日军“零”式战斗机的空战性能远比美机优越，双方交战不久，美机便转攻为守，并设法摆脱日军战斗机的追击。日军机群对中途岛进行了近30分钟的轰炸，地面设施几乎全部遭到破坏，仅飞机跑道幸免被毁。
美日首次交锋的结果对日军有利。日方军舰未受到任何损失，而中途岛上的美军飞机已经损失一半。然而，美军的中途岛岸基航空兵虽然未能狠狠打击日军航空母舰部队，却通过积极进攻牵制了日军半数的空中兵力，对日军航母舰队的翼侧构成威胁，迫使日军在兵力使用和作战指挥上顾此失彼。此战，还使美军确认了日军航母的位置，为下一步突击创造了必要条件。
当中途岛派出的侦察机首次报告发现日军航空母舰时，美国航空母舰编队正位于日军航空母舰编队东北方向大约200海里处。美军两支航空母舰编队的指挥官弗莱彻将军立刻命令“大黄蜂”号和“企业”号航空母舰向西南急进，一经查明敌航空母舰位置，立即予以攻击。“约克城”号则在回收侦察机后随后跟进。
7时许，在估计距日军航空母舰150海里处，第十六特遣舰队司令斯普鲁恩斯命令舰载机起飞。7时45分和8时零6分，“企业”号和“大黄蜂”号的117架轰炸机、鱼雷机和战斗机分两批前去攻击日军航空母舰。8时30分稍过，弗莱彻决定动用“约克城”号上的35架飞机参战。
在此期间，日军南云第一机动部队一直保留半数舰载机，准备对付可能出现的美军航空母舰，但始终未发现美舰的行踪。同时，南云部队又频繁受到中途岛岸基飞机的攻击。
在这种情况下，南云下令，准备攻击美国舰队的日军第二波突击机群，立即换掉鱼雷炸弹，改装轰炸陆上目标的炸弹，随时准备再次出击中途岛。7时28分，日军搜索飞机报告，发现10艘美国军舰。但直到8时20分，日机才又报告，其中似有1艘航空母舰。
南云在7时45分重新命令部队将炸弹改换鱼雷，准备攻击敌舰队。但是，由于更换武器需要时间，飞机无法立即起飞。此外，7时零5分至8时35分，日舰队频频受到中途岛岸基飞机的攻击和美国潜艇的袭击，被迫一再进行规避运动，这不仅妨碍了舰载机的起飞，更使日舰队陷于混乱状态。直到8时30分左右开始回收袭击中途岛后返航的机群时，这种混乱状态才告结束。9时18分，最后一架飞机回收后，南云第一机动部队开始北撤，以便整理队形，袭击美国军舰。然而，为时已晚，美军的舰载机已经飞临南云部队的上空。
9时23分至10时20分，“大黄蜂”号、“企业”号、“约克城”号的41架鱼雷机，在没有战斗机掩护的情况下，分三批首先发起进攻，但均被日军战斗机拦截，损失飞机38架，所发射的13校鱼雷无一命中。美军鱼雷机的攻击虽未奏效，但却将日军战斗机引向低空，为随后从高空俯冲而下的轰炸机的进攻创造了有利条件。
10时10分，来自“企业”号的轰炸机队飞抵日军航空母舰部队上空。10时24分，25架美军轰炸机在没有日军战斗机拦截的情况下，对准“加贺”号航空母舰俯冲而下，直接命中4枚炸弹。另5架轰炸机，于10时26分左右轰炸日军“赤诚”号航母，命中2弹。10时25分，“约克城”号的17架轰炸机攻击日军“苍龙”号航母，命中3弹。3艘日军航空母舰中弹后即爆炸起火，丧失作战能力，随后相继沉没或发射鱼雷自沉。
这样，日军能够用来反击的兵力仅剩“飞龙”号1艘航空母舰。10时58分，“飞龙”号起飞轰炸机18架、战斗机百架反击美军航空母舰。12时左右，日本飞机飞抵“约克城”号上空，在与美军战斗机激战中实施轰炸，投中3弹，自己损失13架轰炸机和3架战斗机。13时31分，“飞龙”号集中能够使用的全部攻击兵力共10架鱼雷机和6架战斗机，再次起飞攻击美国航空母舰。14时40分左右，“约克城”号又被2颗鱼雷击中，15分钟后，舰长下令弃船。反击得手的日军误认为已经重创2艘美军航空母舰，企图在薄暮时以“飞龙”号残存的5架轰炸机、4架鱼雷机和10架战斗机，对剩下的1艘美军航空母舰实施第3次攻击。
重创日军3艘航空母舰的美军急于寻找第四艘航空母舰。14时30分，美军搜索飞机发现了“飞龙”号。15时30分和16时零3分，美军集中40架轰炸机分两批起飞攻击日舰。16时45分左右，第一批轰炸机背对夕阳接近目标，8分钟后开始攻击，4枚炸弹命中目标，“飞龙”号燃起大火，6月5日12时日军发射鱼雷自沉“飞龙”号航空母舰。
美军第二批轰炸机转向对日军战列舰、巡洋舰的攻击，未果，美军损失轰炸机5架。至此，美军击毁了日军第一机动部队的全部航空母舰4艘和舰载飞机，取得海上伏击战的决定性胜利，迫使日军放弃对中途岛的进攻。此后，美军为避免与日军夜战，回收飞机后，于19时零7分向东方规避。战斗力大减的日军第一机动部队担心美军追击，向西北方撤退。
在中途岛战役中，日军损失航空母舰4艘、重巡洋舰1艘，损伤战列舰1艘、重巡洋舰1艘、驱逐舰2艘、油船1艘，另有2艘驱逐舰相撞受伤，损失各类飞机332架。美军损失航空母舰和驱逐舰各1艘，损失飞机147架。
日军大本营海军部鉴于损失严重，于6月6日决定中止对中途岛的攻占行动。10日决定，推迟预定在7月实施的对莫尔兹比以及对澳大利亚东部的新喀里多尼亚、斐济和萨摩亚各群岛的进攻战。
