康熙在除掉鳌拜以后，考虑的头等大事就是：削平“三藩”。“三藩”，指的是当时驻守在云南、贵州的平西王吴三桂，驻守在福建的靖南王耿精忠和驻守在广东的平南王尚可喜。这三个藩王原来都是明朝的将领，后来投清，在清政府镇压中原的农民起义中功不可没，遂被封为藩王。
吴三桂到达云贵地区之后，就开始招兵买马，制造武器，而且还私自囤积火药，制造火枪火炮。同时，又安插自己的心腹到云贵地区的各级衙门担任要职，掌握地方军政大权，俨然一个皇帝的样子，称雄称霸，丝毫不把康熙放在眼里。吴三桂在云南地区的胡作非为，给耿精忠、尚可喜做出了样子。耿精忠利用沿海的有利地形，与海外私通贸易，大量走私，捞取大批金钱。尚可喜在广东征收大量租税，而且他性情残暴，经常杀人取乐，简直是一个混世魔王。
因此，康熙决定先从吴三桂下手。
当时，吴三桂的儿子吴应熊作为质子住在北京。一次，内大臣半开玩笑似地对吴应熊说：“当初因为西南战局紧张，皇帝赐给平西王大将军印信；现在全国都平定了，我看印信可以上缴了。”吴应熊就连夜派人将这件事报告给了吴三桂。吴三桂无计可施，只好上缴了将军印。过了不久，康熙皇帝又派人对吴三桂说：“将军您年纪大了，而且有眼病，不应过于劳累。云南、贵州的事务，您就别操心了！”后来，朝廷借口兵多饷少，裁减了“三藩”手下的兵卒。吴三桂终于无法再忍受下去，准备起兵谋反。
康熙十二年（1673年），皇帝借尚可喜隐退之借口撤消了平南王府。吴三桂听到这个消息后，随即也写了封请求撤藩的奏折，以试探康熙的心意。他认为自己身经百战，战功显赫，且又兵多粮足，料定皇帝不敢批准。耿精忠见吴三桂也写了奏折，他也连忙上了奏折，请求撤藩。
然而，吴三桂怎么也没想到康熙真会同意他的请求。于是，他与耿精忠联合起来，他们一方面装出毕恭毕敬的态度准备撤藩，另一方面迅速调兵遣将准备反叛。
吴三桂找来一个三十来岁的姓朱的青年，在他的两腿上各刺了一条龙，假称是崇祯皇帝的后代，借了崇祯皇帝的名义，起兵反叛清朝。
1673年十一月，他自称“天下都招讨兵马大元帅”，分兵两路进攻湖南和川陕。第二年三月耿精忠在福建起兵响应，向浙江、江西发动进攻。1676年二月，尚之信也在广东起兵响应，向广西进攻，至此，三藩联合反清，叛乱范围扩展到云南、贵州、福建、广东、湖南、四川、陕西、甘肃、浙江、江西、贵州等十一个省。
江南失守的消息传到北京，朝廷一片混乱。一些大臣主张与三藩求和。可是主张削藩的明珠、莫洛、米思翰等怎么也不肯退让，他们主张平定三藩的叛乱。康熙皇帝乾坤独断，决意平叛，于是派八旗军全力讨伐吴三桂。
康熙对耿精忠、尚之信，则软硬兼施。一方面派人前去游说劝降；一方面又派人攻打，这种两面夹击的策略没几天就迫使耿精忠和尚之信投降了。三藩中两藩被平定了。
耿精忠和尚之信被降服，给吴三桂以很大打击。但他仍不死心，两军在湖南相持数日，朝廷军队久久不能攻下岳州、长沙等重镇。康熙帝下令继续加强正面进攻，同时派兵绕道湖南南部深入广西，袭击叛军后方。八旗军越战越勇，叛军内部却发生了动摇分化。吴三桂手下的大将林兴珠、韩大任等认为继续与清军对抗没有什么好处，所以都投降了清军。
即将覆灭的吴三桂，已经七十四岁了，牙齿掉了一半，就连走路也摇摇晃晃地要人搀扶。可是他仍念念不忘他的皇帝梦，终于在康熙十七年（1678年）公然在衡州自称“大周皇帝”，改元昭武，并大封伪官伪将，企图用这种办法给他的部将们打气。可是，这一切都不顶用，叛军终于抵抗不住清军的强大攻势，节节败退。
前线战败的消息让吴三桂一病不起。八月十七日，他终于一命呜呼了，结束了他丑恶的一生。
吴三桂死后，他的部将马宝、胡国柱草草安葬了他的尸体，就赶忙派人前往云南迎接吴三桂的孙子、十三岁的吴世前来奔丧。吴世到了衡阳以后，继承了皇位，改元洪化。然后带着他祖父的棺材匆匆忙忙地逃离湖南，退回到云南昆明。
康熙二十年（1681年）十一月，康熙皇帝派兵攻破了昆明，吓得吴世畏罪自杀。这样历时八年之久的三藩之乱终于完全结束了。
由于康熙皇帝维护国家统一的决心很大，而且他的处事非常果断，因此避免了使全国再度陷入混乱和分裂的局面。康熙皇帝敢于坚持正确的意见，不听信谗言，而且善于用兵，终于打败了貌似强大的吴三桂、耿精忠和尚可喜，保证了祖国的统一和稳固，对于经济的发展和人民的生活安定做出了很大的贡献。
