虽然人们从未觉得牛顿老态龙钟，但衰老的迹象终于开始出现。在最后的五年中，牛顿的健康每况愈下。
他最大的毛病就是括约肌机能衰退，这也许是1723年的那场疾病所致。从那以后牛顿就开始小便失禁。但这并没有把牛顿吓倒，反而更让他坚强起来。
牛顿在这个时候接待的客人比较多，参加的活动也比较多，由于这会引起更大的痛苦，于是他不再乘坐马车，每天都坐在椅子上。他不再到外面就餐了，请朋友到家吃饭的次数也减少了。所有的肉制食品都不吃了，而改为肉汤、蔬菜和菜汤等易于消化的东西。
也就在这个时候，他取消了一切应酬及宴客。这时，他重要的著作《自然哲学的数学原理》第三集出版了。有一个荷兰的年轻外科医生宾巴尼，在偶然的机会里看了这本书后，被这本书吸引了，并感觉到了这本书的伟大。
后来，宾巴尼写了一篇关于莱布尼茨“落体力学说”的论文，牛顿看了非常高兴，并对他大加赞赏，还跑到了宾巴尼的住处去拜访这位青年。从此，两人经常见面，很快两人建立了朋友关系，宾巴尼也成了牛顿的好帮手。宾巴尼后来回忆说：
“牛顿那时的记忆力不如以前，已有明显的下降趋势，但是对于他著作的理解力还是很强的。关于这一点，正好和人们传说的相反。牛顿这时虽然是一位闻名全球的科学家，但他依然谦虚谨慎、一丝不苟，从不表现出顽固与自大的样子。”
1724年8月，医生把两粒豆大的结石从牛顿身上取了出来，这使牛顿的痛苦也减轻了许多，他以为自己完全恢复了，为之感到高兴，亲戚朋友也替他欢欣鼓舞。可是好景不长，新的问题又出现了。
1725年1月，牛顿咳得非常厉害，还感染了肺炎，紧接着，痛风又进一步加重了他的病症。牛顿不得不听从医生和朋友的劝告，移居到肯辛顿休养。
有一天，牛顿的老友来拜访他，找了很久，都看不到他的人影，正在这时，突然听到从屋里传来了牛顿的声音：
“在这个洞的旁边，再凿上一个洞，这个比原来那个小一点儿。”
老友看到这两个洞，感到很奇怪，便问牛顿：“你干吗凿两个洞呢？这是用来做什么的呢？”
牛顿回答说：“我养了一只小猫，最近老是跑到我房间里来，我看它在外面急得团团转进不来，怪可怜的，于是，我就帮它凿了洞。这些天，它生了只可爱的小猫，这个小洞就是给小猫走的。”
老友听完他的讲述，便哈哈大笑起来，过了一会儿，才停下来。对牛顿说：“你真有点糊涂了，大的洞大猫能够过去，那小猫也能过去，何必再凿一个洞呢！”
牛顿这才明白过来，原来牛顿这时满脑子想着：两种东西不能同时占有同一个空间。所以，他才会认为大猫和小猫不能共用一个洞的。
在肯辛顿修养了一段时间后，牛顿的身体渐渐复原了，于是，他又回到了伦敦，来到了英国皇家学会。会员们看到牛顿健健康康地回来，都为之欢呼雀跃，整个会堂都响起了雷鸣般的掌声。这次会议开得很精彩，很有意义，这让牛顿非常满意。会后几天，他又去拜访了伦敦的几位故友，与他们闲聊时，他感觉很轻松、很愉快。
这样几天下来，牛顿感到太累了，令人惧怕的疾病再次袭来，他难受极了，不得不离开伦敦，再次回到肯辛顿。
从1月7日起到4月22日，由于疾病反复发作，牛顿不得不暂时辞去皇家学会会长之职，并且自那时起一直到他生命的最后一刻，他缺席会议比参加会议的次数还要多。
康迪特劝他不要走着去教堂，可牛顿回答说：“只有用腿，才能有腿。”康迪特还说他一直坚持学习和写作直至生命的最后一刻。
在牛顿临终前几天，他老家所在圣马丁教区的教区长扎查理·皮尔斯前来看望他。皮尔斯回忆说：
“我看见他还在写《古代王国年表》，他当时并没有戴眼镜，坐在离窗户很远的地方，桌子上有一大摞书，在纸上投下一道阴影。”
“我走进房间，见到这一切便对他说：‘爵士，您写东西的地方光线似乎不太好呀！’他回答说：‘我有一点光就行了。’然后他告诉我说他在整理他的《年表》，准备付印，为此他将大部分手稿重写了一遍。”
“他给我读了两三张写好的内容。我们在谈话中偶尔提到《年表》中的一些问题。”
“我记得，他继续读下去，并谈论他所读的内容，在晚饭之前，谈了将近一小时。”
1726年暑期之后，牛顿只参加了皇家学会的四次会议和一次理事会。他所主持的最后一次会议是1727年3月2日，这次会议使他很兴奋，晚上便在伦敦住了下来。第二天，康迪特发现他的气色非常好，这是多年来不曾有过的。
由于次日紧张的会议以及频繁的探访，他那剧烈的咳嗽又复发了。他于3月4日回到了肯辛顿。康迪特派人请来为牛顿治病的两位著名医生米德和切斯尔登，诊断结果是牛顿患了膀胱结石，几乎没有康复的希望了。牛顿忍受着剧烈的疼痛，汗珠从脸上滚落下来。
1727年3月初，牛顿的病情恶化了，经医生诊断，还是膀胱结石。3月15日，他感觉好些了。18日晨，他可以阅读报纸并同医生正常交谈，但是当晚18时许，病情突然再次恶化，牛顿失去了知觉，再也没有醒过来。
1727年3月30日凌晨，一颗天才的头脑停止了运转，牛顿去世了，这时牛顿已经84岁。
英国为牛顿举行了盛大的国葬。作为自然科学家，牛顿是享此殊荣的第一人。他的灵柩被安放在威斯敏斯特大教堂，这是英国历史上著名的艺术家、学者、政治家才有权享用的最后的归宿。
成千上万的普通市民、皇宫贵族都为之哭泣，他们涌上了街头、涌向教堂。
这个时候，法国启蒙思想家伏尔泰在英国考察，他被眼前的一幕深深感动了。他在日记中写道：
我看到英国悼念牛顿就像是悼念一位造福于民的国王。
我看到英国的大人物们都争着抬牛顿的灵柩。
伏尔泰也禁不住虔诚地从牛顿的桂冠上摘下一片叶子，作为永久珍藏的纪念。
牛顿去世后的第四年，他的亲戚出资在他的墓前修建了一座宏伟的巴洛克风格的纪念碑。上面的墓志铭这样写道：
这里安睡着艾萨克·牛顿爵士。他以超乎常人的智力及其所发明的数学方法，首次证明了行星的运动与形状、彗星的轨道和海洋的潮汐，他研究了光线的不同折射率，以及由此产生的颜色的性质，这些是别人想都没有想到的。
对于自然、历史和圣经，他是一个勤奋、敏锐而忠实的诠释者。他用他的哲学证明了上帝的威严，他度过的是一个真正清教徒的一生。所有活着的人都为曾经有这样一位伟人的存在而感到幸福。
艾萨克·牛顿爵士生于1643年1月4日，卒于1727年3月30日。
牛顿的去世引起了人们极大的关注，各种报纸争相报道这一消息。3月的《大不列颠政治状况》用三版的篇幅高度赞扬牛顿，充分概括了牛顿在英国学术界的地位，称他为“最伟大的哲学家，是英国的骄傲”。
而由詹姆斯·汤姆森所写的“纪念艾萨克·牛顿爵士的诗”在年底之前就印刷了五版。曾授予他爵士头衔的国家，在他死后给予了他更大的荣誉。
