握有两万多精兵的朱元璋，在定远这个小县城中有了更大的谋划。定远是他攻下的第一座城池，而这座城毕竟太小，容纳如此多的人马显得拥挤不堪。
下一个目标是哪里？李善长和冯氏兄弟一致认为应该向南攻打滁州，一则滁州的守军薄弱；二则滁州的地理位置非常重要，是向南发展的关键；三则滁州城中存有整个安徽地区的赋税，粮草物资丰厚。
朱元璋听到这三条理由，每条都是巨大的诱惑，即下令以两万精兵强攻滁州。派花云为前锋，徐达、汤和、周德兴、邵荣、顾时等人为中军，让费聚、秦把头、缪大亨在后方接应，而李善长、冯氏兄弟跟随朱元璋左右，出谋划策。
那些将帅和士兵，平时严加训练，如今有了上阵的机会，个个精神抖擞，斗志昂扬。在花云的冲锋下，各部士兵以锐不可当之势冲入官兵阵中，左冲右杀，击溃官兵。不到半个时辰，滁州就被攻下，城中的三千多官兵无路可逃，全都归降。
朱元璋留下徐达、周德胜带领一批人马驻守定远，自己和李善长、冯氏兄弟、汤和等人以重兵进驻滁州。
朱元璋在滁州获得官粮数千石，金银财宝价值黄金数万两。但是朱元璋并未把这些据为己有，也未悉数散尽，而是分出一半官粮散给百姓，适当赏赐有功兵士，其余所有财物悉数献给郭子兴。同时，朱元璋准备把滁州当做自己的根据地，从这里开始从长计议，谋划独立门户。
正在朱元璋谋划下一步棋的时候，郭子兴在濠州城待不下去了，前来接管滁州，把帅府都迁来了。朱元璋心中虽然思虑很多，但是碍于情面，也只好交出军权，依然尊奉郭子兴为帅。朱元璋看到的是更长远的利益，而非眼下的名分之争。
郭子兴到滁州不久，元朝丞相脱脱统兵大败张士诚于高邮，分出兵马包围了六合。六合在滁州东面，相距不远，六合守将派人到滁州求救。
郭子兴在滁州城内还耍着大帅的威风，救与不救得他说了算。朱元璋想出兵，但是得说服郭子兴才行。
郭子兴道：“六合是张士诚的势力范围，这张士诚不过是新近起家，何必救他？”
朱元璋说：“现在情势危急，六合离滁州不过百里，乃滁州的屏障。六合若被攻破，滁州也即在元军的威逼中，两城是唇亡齿寒的关系啊。”
郭子兴还是不愿意出兵，这就是他的性格。若在濠州城中能够有些胆略，多些义气，少些自傲，也不至于被排挤出城。朱元璋费尽力气，拉来李善长、冯国用兄弟，才说服郭子兴勉强同意出兵。冯氏兄弟是朱元璋最早收罗到的人才，勇谋皆有，而李善长的长处就是口才很棒，善于沟通说服。
问题又来了，郭子兴不情愿地说：“六合形势如此急迫，此去也是凶多吉少，伤亡是一定的，如今派谁出兵呢？”
朱元璋即刻答道：“元璋愿亲往领兵。”
于是，朱元璋带领一万精兵，以及二十位骁勇善战的亲信，火速赶往六合。
出发前，李善长献策说，以攻为守是上策，可先进入瓦梁垒地区与元军直接对抗。瓦梁垒形似山城，三面环山，山上皆是乱石杂树，易设伏兵突袭。如能得手，再去六合以重兵反击元军；如果失利，就在城外的清水涧那里设伏，袭击元军。
依照计策，朱元璋在瓦梁垒那里和耿再成突袭元军以求开路，元军失利，朱元璋遂率兵向六合前进。
得知张士诚的人马在城内被围困得动弹不得，朱元璋先将兵马驻扎在城外五里处，派人向城内的将领通报率兵前来接应，以安慰城中士兵不要投降。
得到城内回复，朱元璋立即率兵前往，兵分三路：一路士兵从六合南城门围攻元兵；一路士兵从东城门进入城中，以反击元军；另有一路留守在城外以做后盾。
朱元璋和花云、汤和等人进入城中，才觉得形势的严峻。元军以排山倒海之势攻城，六合城的堡垒、防护、城墙迅速被摧毁，城内的守兵以死抵抗，马不停蹄地修城筑垒，还未修好又被打平，元军潮水般涌至，难以抵抗。眼看要抵挡不住，朱元璋只好先让城内的主将集合起城中的老弱妇孺，派人掩护撤出滁州。
这次撤退本意自然是为了保护弱势群体，但朱元璋也正是以此设计诱惑元军。
朱元璋派花云、缪大亨他们护送那些老弱，一路上，打打退退，且后退的速度越来越快。这边以花云和一路老弱做掩护，那边朱元璋让徐达、汤和他们率兵在中途伏击。
同时朱元璋又让城中冲锋的耿再成率兵撤出城，从另一条路佯装兵败而逃，让顾时他们率人在耿再成的退路上埋伏起来，刚巧耿再成这条路多是山林，利于埋伏。
而元军自然是分散力量两处追击。花云那一路，当元军就要赶上撤退的百姓时，花云即命令士兵与元军作战。而埋伏在附近的徐达他们，一见路面上两军混战，百姓四散，以旗帜指挥潜伏的军队出山。骤然间，大批人马从四方而至，切断元军的退路，两军开始激烈搏斗。毕竟元军此时兵力相对薄弱，且又是没有提防中了埋伏，很快被打得士气低落，人马皆残。
而耿再成那一路，行至山坡处，追击的元军同样中了埋伏。顾时他们先是从树丛处一阵乱箭射来，死伤元兵甚众。待后方的援军跟来，方率领士兵前后夹击，元兵大败，朱元璋得了军马数百匹。
朱元璋遂集合两路人马到瓦梁垒处驻扎，另派一路人马火速赶往六合，援助城内士兵守城。朱元璋知道要想守住六合并非易事，现在元兵的主要军力还在高邮地区，六合只派三万人来围攻，从高邮派援兵不用多久即到。另外，朱元璋的心还记挂着滁州，此次自己力助六合，元兵可能会从高邮派兵围攻滁州，这样形势将更为紧迫。
朱元璋召来众人商讨对策，他现在最想做的是阻止元兵围滁州，也不想这么快就引起元廷的注意。
冯国用说：“在下倒有一计，不知可行否？”
朱元璋忙问：“还请冯先生直言。”
冯国用认为，此次围攻高邮与六合的元朝将领都是蒙古人，不懂汉人心理，又蛮横鲁莽，心机不多，不如备些酒肉，派滁州父老一同将马匹送还，让他们恳切请求元兵放过滁州百姓。
于是朱元璋备足牛肉和酒，让几位能言善辩的老人带着被俘的人马，送到元兵营中。
元将自是十分诧异，那几位老人一见元军首领，言辞恳切地说：“滁州城都是心向元朝的良民，大将军率兵辛苦，今日百姓们特派几位老朽前来犒劳士兵，一些薄酒，不成敬意。另有一些所获战马悉数归还。”
那将领正不知是否相信。
一个老人突然下跪道：“还请大将军全力攻打高邮，滁州城的良民俱无反心，恨透反贼。如若将军攻打高邮，定当尽力补足供给军需。”
听此言，观此行，元军将领无话可说，同时也觉得高邮未破，六合未攻下，再去打滁州，兵力太过分散，更难成功，即说：“请几位老人家放心，滁州百姓只要无反心，朝廷定会予以保护。那些驻在城中的逆贼，我们会择日再去收拾。”
就这样滁州避免了元兵的围攻，而围攻六合的元兵遭到朱元璋的重创，城内又增添众多士兵援助，元兵只好弃城而走。朱元璋既成功地解了六合之围，又保护了滁州。
表面上看，朱元璋解六合之围是帮了张士诚一把，其实在帮张士诚的同时，朱元璋也守护了滁州，并且他的义气之举让张士诚心存感念，这份感激使得很长时间内两路义军和平共处。几年后，朱元璋出击陈友谅的时候，张士诚按兵不动，没有答应陈友谅两军联合的邀请，也没有出击攻打朱元璋的空城。同时，解救六合，也为朱元璋在淮西地区赢得了有勇有谋、有忠有义的美名。
