结束了反秦斗争后，各路豪杰在一夜之间失去了共同的目标，也就失去了暂时的凝聚力，之间的矛盾也就开始浮现出来。由于项羽分封不均，矛盾的中心又集中到项羽身上。很快，齐、赵两国就开始了与项羽的战争。
这时候的刘邦，除了拥有天时以外，并不拥有地利与人和。因为贫瘠的南郑并不能为他提供足以发动反项羽战争的物质储备，而他的军队到了贫瘠的南郑后，偏偏不服水土，日夜思归，若再不决断的话，恐生哗变。但刘邦恰恰是那种给点阳光就灿烂的人，在他拥有了齐国田荣起兵反项羽的天时以后，萧何又向他推荐了以后的开国元勋韩信，所以，刘邦断然出兵。公元206年五月，刘邦以萧何为丞相，留守巴蜀，自己则和韩信率大军暗度陈仓，很快占领了整个关中，楚汉战争爆发。
如果说受封汉王前的刘邦还是一个豪杰的话，那么受封后的刘邦就开始了向统治豪杰的王者转变的过程。公元前205年十一月，正当项羽与齐、赵激战时，高祖率兵出关向中原进军。从这时起，刘邦开始将各路豪杰收归麾下：河南王申阳主动投降；郑昌被韩信击破，也被迫投降；西魏王豹带兵投降；殷王司马欣被击败后俘虏，一时声势浩大。同时，为瓦解敌方和巩固后方，他下令若敌方将领率万人以一郡降封为万户，又下令开放秦朝原来的苑囿园池，令民耕种。此举尽得天下民心。
四月，刘邦在占据洛阳后，率各路豪杰军队56万人东向伐楚，很快攻下了彭城。项羽起初并没有把刘邦放在眼里，他的如意算盘是把齐国彻底击破后，再全力对付刘邦。这时听说刘邦已经占领彭城，不得不率领精兵3万，急返彭城。项羽毕竟拥有过人的勇猛，麾下也兵强马壮，到彭城后向汉军发动进攻，一日之中，大破刘邦。刘邦率部沿谷、泅二水退逃，被杀死十几万人。又在灵璧东濉水上被项羽追上，又有十几万汉军被杀死，“濉水为之不流”。刘邦仅与数十骑逃脱，路上恰遇女儿和儿子，而父亲和妻子却被楚军俘虏。各路诸侯看到刘邦大败，纷纷叛离。刘邦退到荥阳，陷入困境之中。但经略关中的萧何却又一次救了他。萧何将关中56岁以上的老人和不满20岁的青年都征入部队，派来增援刘邦，刘邦又收集了一些残兵败卒，再加上韩信也收兵前来会合，刘邦方得以恢复元气。
痛定思痛，刘邦在大败于项羽后，将初出关中时的骄傲情绪放下，开始考虑如何对付强大的项羽。他先是稳住阵脚，在荥阳南边京、索之间击破楚军，保证了后方的稳定。之后又派说客说降英布叛楚。英布是项羽手下的一员猛将，他的反叛不仅使项羽丧失了一支重要的力量，同时由于项羽要分兵平叛，也给刘邦的正面战场减轻了压力。
当时，汉军在荥阳一带设防。为了保证军粮，汉军修筑甬道，从黄河上通过，到原秦的大粮仓敖仓去搬运粮食。项羽却多次侵夺汉军的甬道，使汉军缺乏粮食。
粮道一断，荥阳城又被项羽围困，刘邦无奈，向项羽请和，以荥阳以西为汉；项羽准备答应，但范增认为：“现在要彻底消灭汉已很容易，如果放过这个机会，以后肯定要后悔。”于是，项羽不再同意讲和。刘邦就使用陈平之计离间项羽和范增。项羽派使者来劝降，刘邦让人捧着丰盛的食物去招待。看见使者，假装惊愕地说：“我以为是亚父的使者，原来确是项王使者。”然后把好菜好饭拿走，换上很差的饭菜。使者很生气，回去报告项羽。项羽从此怀疑范增与汉私通，范增提的一些主张不再采纳。范增为此大怒，对项羽说：“天下事大局已基本定了，大王你好自为之吧。你让我还是做一个普通百姓安度天年吧。”项羽同意。这样，范增就离开了项羽，还没有走到彭城，背上生疮、气愤而死。
范增走后，项羽还能凭着自己强大的实力围攻荥阳。刘邦困在荥阳，唯一的希望就寄托在了拥有精兵的韩信身上。此时，韩信的使者到了。刘邦以为一定是韩信发兵救援的消息，没想到打开信一看，是韩信要求刘邦给封一个假齐王的封号，这下刘邦可气坏了，大骂：“我被困在这里，日夜盼你发兵救援，你不来救，竟要自立为王……”站在旁边的张良、陈平赶紧对他耳语：“如今你正处在困境中，怎能禁止韩信称王呢？既然禁止不住，何不就势封他为齐王，好好待他，让他好好地守住齐地，不生二心，不这样，恐怕韩信就要反叛。”刘邦听了，立将怒气忍了回去，改口说：“大丈夫兴兵平定诸侯各国，要做就做真的，为什么要做假的呢？”于是派张良持诏书前往，立韩信为齐王，并调韩信的兵来打楚军。但韩信援兵迟迟不来，城内将士连日苦战，精疲力竭，加上粮绝乏食，朝不保夕，为此刘邦焦急万分。张良陈平本来足智多谋，此时也回天乏术。正在发愁时，中军帐中进来一将，刘邦一看，来人是汉将纪信。
将军纪信建议高祖，让自己代替高祖假装投降，以使高祖借机述离。接着刘邦召入陈平，把纪信愿以死诈降一计告知。陈平听后大喜，又想出一条妙计，在刘邦耳边一说，刘邦连连称妙。
于是他们就分头行动去了。这边，项羽接到汉使送来的“降书”后，很是兴奋，忙问汉使：“你家主公何时出降？”汉使答道：“今夜就会出降。”
夜半时分，城东门突然洞开，出来一群身着甲胄的妇女，楚军正在狐疑，只听一阵娇滴滴的女声叫道：“我等妇道人家没衣没食，只好逃出求生，请将军们高抬贵手，赏我一线生机。”
楚军那班兵，多时没闻女人味，如今在此看呆了。其他几个城门的守军也到这里来看热闹。趁着这个机会，刘邦带着陈平、张良、夏侯婴、樊哙等人溜出了城。
天亮时分，妇女们已走得差不多了，城内出来了一乘龙车，当中端坐一位王者。楚军一见，都以为是刘邦出降来了，赶紧入报项羽。项羽走近细看，车上那人穿的是汉王衣服，容貌却不大像。
项羽厉声问道：“你是何人，敢来冒充汉王？”车中人回答：“我乃汉将纪信。”项羽知己上当，只得气呼呼地下令把纪信连人带车统统烧成灰。
纪信、陈平合演的这出声东击西的闹剧，保证了刘邦的指挥部及汉军主力安全撤离了荥阳，十分精彩，当然其中也付出了相当的牺牲作代价。纪信以自己的生命作代价，向刘邦证明了自己的忠心。
项羽占领荥阳后，接着又攻克重镇成皋。公元前203年10月，成皋被刘邦收复。刘邦攻占成皋后，立即进围荥阳。项羽听说成皋失守，立即回师。刘邦撤围后退，两军在荥阳东北的广武山形成对峙。对峙数月后，形势开始对项羽不利。因为刘邦在夺取成皋后，可以从敖仓取得军粮，而楚军却由于彭越在后方经常袭击粮道，楚军军粮供应不上。但这时的项羽，已经没有了范增这个高参为他出谋划策，不过他为了逼迫刘邦投降，倒也想出了一个方法。项羽把刘邦做了俘虏的父亲太公带到了阵前，对刘邦说：“现在你不赶快投降，我把你的父亲烹了。”不料刘邦对此毫无所惧，竟说：“我和你曾在怀王麾下共事，‘约为兄弟’，那么，我的父亲就是你的父亲，如果你一定要烹，那就看在兄弟分上也分给我一碗汤吧。”刘邦与项羽斗智而不斗勇，又历数项羽十大罪状，气得项羽弯弓搭箭，差点将刘邦射死。
双方这样对峙了10个月，最后在辩士侯公的说合下，刘邦和项羽约定：双方以鸿沟为界，“中分天下”，西边属汉，东边归楚。项羽送还了刘邦的父亲和妻子。
鸿沟之约后，项羽率兵东去，而刘邦却露出了其市井无赖的性格。他在张良、陈平的劝说下继续向楚军追击。这时，楚大司马周殷也被高祖劝降，淮南王英布也带兵前来会战。这样，汉军在兵力上占据了绝对优势。到十二月，双方在垓下会战，汉军30万人团团围住了项羽。
项羽此时已是穷途末路，无论在谋臣、良将、兵力方面已比不上刘邦。无奈之中，项羽唱出了“力拔山兮气盖世，时不利兮骓不逝；骓不逝兮可奈何，虞兮虞兮奈若何”的千古名篇，在宠妾虞姬引颈后率800骑突围，最后在东城(今安徽定远东南)力战后自刎。楚汉战争终于以高祖的胜利而告终。
