1月：
21日，清廷命桂良为大学士；以谭廷襄为直隶总督，曾望颜为陕西巡抚。
27日，晋封懿妃那拉氏为懿贵妃。那拉氏自此之后，开始干预朝政，主张对外屈服，对内镇压。
2月：
17日，咸丰召西凌阿、崇安回京；加胜保副都统衔，帮办军务；命李钧接办河防。
20日，叶名琛奏：“剿英夷获胜”；咸丰命苏、直、闽浙各督、抚接受前车之鉴，对英夷不可轻忽。
本月，太平军攻击围困安徽桐城之清军秦定三部，与捻军张洛行会师。
太平军名将陈玉成与陈仕章在皖北横扫清军，连取无为州、汤头镇、巢县，西攻庐江。于本月，陈玉成自无为州西进时，清军秦定三令参将鲍云翥率黔、皖勇等一千五百人赴庐江守城，被陈玉成击溃，陈占庐江县城，进击围困桐城之秦定三、郑魁士清军，时芜湖援军亦至，桐城内之李秀成亦出城攻敌。本月，击溃秦定三等清军于桐城外，秦等退走。陈、李挥师追击，歼敌千余人。攻克六安。民众参加太平军者数万人，在六安三河尖与捻军张洛行会师。自此军威大振，大举北攻。四月，陈玉成率师南下，远征湖北。
3月：
6日，曾国藩丁父忧。清廷给假治丧；命杨载福暂统水军，彭玉麟副之。
29日，在与回民义军作战时贵州提督孝顺兵败都匀，阵亡。
4月：
1日，襄樊民众起事，攻占河南内乡，旋放弃之。
5日，怡良以病免，命何桂清为两江总督。
7日，贵州起义民众攻占永从。
9日，清廷任耆龄为江西巡抚。
13日，恒春奏：云南回众势大，请调郧阳总兵王国材，来滇助战。清廷准奏。
23日，广西横州民众起事，清廷命广东清军平定之。叶名琛奏称：英船退出省河。
26日，恒春奏称：迤西回众投降。德勒克多尔齐奏称：俄国要求派公使来京。咸丰不允。
5月：
28日，西安将军萨迎阿卒，清廷以刘钲代理西安将军。
6月2日，太平天国翼王石达开迫于洪仁发、洪仁达之肆意排挤，离开天京。继率全体属下与其基本队伍，至东梁山，过芜湖，自皖南渡江，经皖北，过无为州，赴安庆。沿途张贴五言告示，传谕军民，将其被逼出走真相晓谕军民，以此告别皖省民众。其中有云：
“为沥破血诚，谆谕众军民……去岁遭祸乱，狼狈赶回京。自谓此愚忠，定蒙圣君明。乃事有不然，诏旨降频仍。重重生疑忌，一笔难尽陈。用是自奋厉，出师再表真。力酬上帝徒，勉报主恩仁。精忠若金石，历久见真诚。惟期妖灭尽，予志复归林。为此行谆谕，遍告众军民。”
石达开抵安庆后，立即飞檄本部各军，准备出发；并运动各友军加入本军。但陈玉成、李秀成等未跟随石达开出走。总计随石达开出走者约十万人左右。9月，翼王率军自安庆渡江南走，先抵景德镇，再向南进，攻克乐平与安仁。隆天豫何益生、希天侯胡有容殉难。后翼王弃安仁，向西南推进，败湘军周凤山部于东乡，又击败清军李定太部，继进抚州，于各县进行府试，征集人才。本年年末，翼王遇湘军刘于浔、彭玉麟部劲敌，遂绕道前进，抵丰城，转趋新淦，再向吉安，抵吉水三曲滩，遇湘军张运兰、王开化等部进行激战，再败，又有将官多人阵亡，损失惨重。连战失利。翼王遂于1858年初，退回抚州，转而东向，经略浙闽，其后挥军于抚州、进贤、东乡东进。杨辅清、杨义清亦随东下。翼王率军连败闽、浙各军，进入浙江省境。杨辅清部则南入福建。江西留守各军，先后放弃抚州、新淦、金谿、建昌、吉安，追赶翼王本部。至下半年江西全省已无太平军踪迹。
石达开入浙，久攻衢州不下，退回江山，分二路入闽。所占领各县城，又复失掉。不久，石军本部与石镇吉及两杨部会师于浦城，复内部分裂。杨辅清、杨义清二人始终以“东殿”自称，不肯服从石达开指挥。石达开不能忍，遂分离之。二杨又转回江西，归服天朝，杨辅清任五主将之一。
石达开抵浙闽，清廷震动，急调曾国藩入浙，对石作战。及石达开入闽，清廷复命曾氏入闽。此时石有兵十余万众。
到了1859年春，翼王转战湘南，将湘军甩于赣省，号称大军二十万人。湘军各部自赣回湘，又急募兵勇，成四万之军。清廷复自鄂省派水陆大军入湘。翼军优势顿失。此时，翼军内部又复分化，何名标率二万余人而走。翼王欲攻衡州未遂，各部作战不利遂又改道湘西，欲经鄂西入蜀。旋因受阻，于秋季由湘南转入广西（但陈开义军不愿接受其指挥独立行事），攻克庆远府，以此为翼王府。
1860年春，石达开三十岁。于庆远北山白龙洞题诗鸣志，其部属亦同时题诗奉和，均刻于洞中。石达开诗句为：
挺身登峻岭。举目照遥空。
毁佛崇天地，移民复古风。
临军称将勇，玩洞羡诗雄。
剑气冲星斗，文光射日虹。
其元宰、各部尚书，均有和诗，亦为精品。
石达开于庆远驻八个月，因供给不足，又转移四川。此后军心不振，发生普遍分化，多自谋出路。1861年，翼王移驻宾州（宾阳），李锦贵迎其入上林县城，石封其为“纯忠大柱国体天侯”，倚为干城。旋又战败，回抵贵县故乡，入城立翼王府。此时清军大军压境，形势危殆。1861年10月，石达开复由桂入湘。1862年1月，翼王军大破鄂军于来凤，斩杀总兵以下将领多员。后由鄂西进入四川，遭骆秉章等三路大军围堵，复转入贵州。再后又被迫入滇北。冬季，再军分三路入川，占领叙州横江镇地区。
当时，川督骆秉章率大军密集横江两岸，云南巡抚张亮基守叙州，云南提督胡中和湘、川军诸部，将翼王军围困于横江地区，双方激战。至1863年初，翼军因叛徒内应而大败。数月后，石达开率三万人自滇北米粮坝渡金沙江而西，进入西康宁远府（西昌）准备抢渡大渡河。骆秉章早已督军扼守大渡河各渡口，及各要隘，阻止翼军渡河而北，各部防务，极为严密。翼军进而不能，退已无路。加之军粮全无，以草根树皮充饥，连军马亦已食之，处于绝境。石达开无奈致信土司王应元，请其让出一条生路，王应元拒绝。石遂欲投河自尽，但念及尚有七千人马，便愿以自身献死换取七千人生命，遂于1863年6月投书清营，其书云：
……宥我将士，请免诛戮……则达一人可以自刎。三军饬以全安。达舍生果得出全吾军，捐躯稍可仰对我主，虽斧钺之交加，死为不辱，任身首之分裂，义亦无伤。
数日后，翼王即携幼子定中偕宰辅曾仁和、大中丞黄再忠、恩丞相韦普成至清营献死。总兵杨应刚即遣散翼军四千余人。精壮官兵二千人集中大树堡，奉督师藩司刘蓉密令尽数烧死和杀死。清廷残忍杀俘，如同禽兽。
石达开等五人被解送省城成都。1863月8月，骆秉章奉咸丰谕令，将石达开等四人，凌迟处死。石临刑之际神色怡然。其幼子定中，传说未死，后改姓名为时化雨。
骆秉章（？—1866），进士出身，历任巡抚、总督。1850年任湖南巡抚。次年调任湖北巡抚。旅又回任湖南，与曾国藩等，共同效命清廷，全力镇压太平军。1860年任四川总督，率军入川，镇压李永和、蓝大顺义军。
17日，德勒克多尔济奏：俄国公使，由天津来京师，咸丰命谭廷襄羁縻之，使其不得进京。
26日，曾国藩奏请结束丁忧。咸丰仍令迅赴江西领兵。
7月：
1日，云南武定州回众起事，清军前往镇压。
11日，俄国兵至海兰泡，建营安炮，要求通商。咸丰命奕山拒绝之。
12日，咸丰谕令（在关内与太平军、捻军作战之）吉林、黑龙江两省兵，酌量撤回本省抵御俄军。
13日，参赞大臣庆英奏：浩罕勾结回众，占领新疆英吉沙尔城，朝廷命集兵镇压之。
23日，咸丰命舒兴阿来京，以桑春荣为云南巡抚。
8月：
7日，俄国公使至天津递交国书，咸丰命文谦阻止之。
永定河决口。
15日，云南回军进攻省城昆明，恒春以堵截无计，与其妻在官署自杀。清廷调吴振械为云贵总督；以王庆云为四川总督，恒福为山西巡抚。
18日，命许乃钊帮办江南军务，张亮基予五品衔帮办云南军务。
9月：
2日，清廷命奕山会同俄国公使勘定黑龙江两岸边界。
13日，命都兴阿帮办官文军务。
18日，日蚀。
10月：
16日，参赞大臣法福理奏：收复英吉沙尔回城。
17日，官文、胡林翼奏：湖北全境，已无太平军。
21日，胜保奏：凤台生员苗沛霖，借团练聚众。朝廷旨：正当示之不疑，借消反侧。
25日，参赞大臣法福理奏：收复喀什噶尔回城。
12月：
6日，胡林翼奏：漕粮积弊已久，请改章征收，以济军需。咸丰从之。
12日，以湘军将领杨载福为福建陆路提督，以湘军干将李续宾为浙江布政使。
15日，因云南籍侍郎黄琮、御史窦垿为回汉仇杀，到处撒贴格杀回人告示，朝廷按云贵总督吴振械意见，将其革职。
28日，英、法联军进攻广州城。
自1856年10月8日发生“亚罗号”事件后，英国广州领事巴夏礼便借此机会，伪称此船是英国船只，声言逮捕之举侮辱大英帝国及领事，强迫中国当局释放捕去之十二人，并对英国谢罪，限二十四小时给予满意答复。叶名琛则置之不理，英海军即于10月23日进攻广州，各处守军不战而退，英军向叶提出议和要求，叶名琛不许，守城兵勇团练并出城烧坏十三洋行，捣坏英法美商馆。英兵立即攻入广州，大肆抢劫与火烧房屋，因此系临时行动，未经报请其本国政府批准，又军队不多，旋即退出广州。消息传到英国，英国首相便声言中国政府破坏了条约，侮辱了英国国民，决心与中国作战。英国《泰晤士报》则评论英国的开拓精神与中国闭关自守发生了冲突，不管用什么手段解决，均无不当。英国为对中国作战，又联络法国，劝其共同出兵。法国政府（拿破仑第三当政）因法国一神甫潜往广西西林内地“传教”残害华人，于本年被县官逮捕处决（一同被捕者有信徒二十五人，同死者还有两教民），同意与英联合作战。
本年7月，英国派额尔金，法国派葛罗为全权大臣，率陆海军来华。10月联军先后抵达香港。额尔金即照会叶名琛，要求入城会谈，重立章约，赔偿损失。法、美领事也要求酌予赔偿，并答应居间调停。但叶名琛认为英法军旨在恫吓，目的是修改条约，并无实意作战，便既不守备，也不答应修约。免其得陇望蜀。清廷信任叶氏。英法联军即占据省河，排开大炮，对准广州城防。12月26日，联军提出最后通牒，限四十八小时答复。叶名琛却仍大言联军计穷，不予理会，并严禁与敌谋和。28日联军攻城。29日，联军攻破广州城墙，叶名琛藏匿。将军穆克德讷、巡抚柏贵投降献城。联军入城后，抢走库银二十万两和无数财物，并俘获叶名琛，送到印度加尔各答。叶于囚禁中，却替英国侵略者作画献媚，一年后毙命狱中。穆、柏二大员投降后，出告示不许城内人民反抗，收缴民间武器，听命于“联军委员会”。
本年：清廷免直隶、江苏、山东、山西、河南、陕西、湖南、广西等省二百二十五厂、州、县、卫，广西四土县灾患地区额赋。朝鲜、琉球入贡。
