李秀成放弃解围安庆后，东返经营浙江，其先锋首先抵达玉山，由此向常山进攻。9月25日攻下常山，另一路兵马也攻入江山县。10月5日李秀成军围攻衢州府。但随后放弃常山，撤出衢州，将部分将士分给李世贤，进攻浙江南部。他自己亲率大军向杭州、绍兴一带进攻。10月14日，占领新城县，10月16日又攻克临安县。李秀成率主将谭绍光、郜永宽等于10月20日占领余杭县，与在嘉兴、石门的陈炳文军会合，随即进攻杭州府。李秀成另一部将陆顺德于10月26日在富阳出其不意地夺取了江边清军的炮船，渡江占领临浦镇，10月27日，又攻克萧山县，11月1日，克复绍兴府，清军降者数千。
李秀成攻克余杭后，随即由闲林埠、古荡向杭州进攻，派李世贤进攻金华、汤溪、严州等城，相继攻破。李秀成带领军队到达浙江后，又派李世贤攻打温州、台州、处州、宁波等处，自己率军进攻绍兴等处。大军所到之处，守军纷纷献城，只有浦江县张玉良守军把守。昔日李秀成的手下败将，今日交战，还是老样子，又败了。此时侍王李世贤已攻克浦口，率兵围攻宁波，其时为1861年9月。李秀成军由富阳向余杭进军，共他各路太平军直取浙江各郡县，李世贤军更是势如破竹。攻下了金华后，又进取了温州，顺手拿下了台州，进而带主力支援攻打宁波城。太平军在已攻克的各州县中，分兵把守。李秀成利用围点打援的方法，对杭州围而不攻，而是派李世贤收拾宁波的清军，自己派兵攻打海盐。这样，使杭州孤立无援，除了张玉良一队清军从候潮门的水道而来援救外，也于半路为太平军所截击。于是杭州城内只有守将王有龄，此人平时受护平民百姓，深得民心，也算清王朝一名清官。李秀成几次劝其投降，他都听若不闻。当他知张玉良来兵解围时，每日带兵出城与太平军作战。但多日来，杭州城因围困已久，粮食不足，军士因饥饿而作战不力，而且张玉良援兵城外受阻，无能为力，不能形成内外夹击之势。王有龄见援兵不到，就凭城死守，到最后也不投降。太平军在把杭州城内的清兵围困得疲乏不堪时，就四面攻城，很快就占领了该城。李秀成入城后，就急奔王有龄府中，见王有龄已经自缢而死，深表惋惜。
攻下杭州城后，由于杭州城内久困而无一粒粮米，再加上河水冰冻，粮食难以河运，城内百姓饿死许多。对此，李秀成一面用棺材埋掉饿死者，一面下令急速从嘉兴城运米万担、几十万布匹到杭州。李秀成将米粮布匹发放给穷人饥民，还发饷借给无钱谋生的人，不计利息，6个月后归还本钱就行，所发的粮米为救济之品，不用归还。在四个月后，城中百姓开始安居乐业。十二月初，李秀成留部分将士驻守杭州外，其余的都回到苏州过年了。
李秀成在杭州城所采取的政策，对安定当地居民的生活，鼓励和发展当地的经济起了很大的作用。当地的农业、手工业、商业都得到了发展，对外贸易也有了很大增长。李秀成的这种经营江浙的策略，巩固了当地的基础，使太平天国运动在后期能得以维持下去。
在李秀成攻打杭州时，安庆已经失守，太平军损失惨重。此时，李秀成任命陈坤书驻守苏州。陈坤书一改往日对李秀成的忠诚，认为太平军大势已去，又何必守着苏州城苦苦支撑呢？于是，陈坤书趁李秀成攻打杭州而无暇顾及苏州时发动叛变，带兵逃往常州。其中也有另外一个原因，那就是洪秀全害怕李秀成兵权过于庞大，无法对其限制，就封陈坤书为王，由陈带领一部分兵马，这就使陈坤书手中有兵发动叛变。
事实也如此。自从安庆失陷，英王陈玉成被害后，英王的士兵全都归附李秀成，李秀成的兵权大增。洪秀全也因安庆一战，对李秀成不顾大局，为己谋私的行为记恨在心。洪秀全害怕李秀成的实力庞大会危及自己的地位，因此对李秀成怀有戒心，并一心想削弱他的兵权。这时，天朝中的奸佞小人乘机向洪秀全诬陷李秀成。于是，洪秀全就封陈坤书为王，统领部分兵马以牵制李秀成。李秀成对此十分愤慨，表示自己只对太平天国忠诚，而丝毫没有对洪秀全的忠诚。可见太平军的失利，其内部矛盾也是原因之一。
在李秀成率兵西征，任陈坤书镇守苏州时，陈坤书对苏州治理无方，经常任意发放城中粮食，使许多农民安于救济而不耕种，致使许多土地荒芜。城中粮食日益减少，苏州城内又出现了百姓不能度日的局面。也许是这个原因，陈坤书料定必会遭到李秀成的斥责，因接受不了这种屈辱就乘机叛变。李秀成不得不重新开始治理苏州。四个月后，城内又恢复了以前百姓安居乐业的局面。李秀成很善于运用休养生息的政策治理百姓，发展经济，为太平军创造一个坚实的后方。这不能不算是他的一大才能。
