1929年夏末，奥本海默开着一辆破旧的灰色克莱斯勒牌车来到伯克利，他被安顿在教职员俱乐部里，和欧内斯特·奥兰多·劳伦斯做邻居。劳伦斯1928年来到伯克利，比奥本海默大三岁。他是建议美国使用大机器的物理学家，也是美国复合型人才中的精英。
奥本海默发现劳伦斯有“难以置信的活力和对生活的喜爱”，“整天工作，跑去打网球，再工作到半夜。他的兴趣主要是活动和摆弄仪器，而我的兴趣正好相反”。空闲时，他们一起骑马去长途旅游，一起到加州自然公园和死亡谷去玩。劳伦斯非常喜欢奥本海默家的桑格雷·德·克里斯托牧场，而从牧场远足到洛斯阿拉莫斯峡谷是他们最兴奋的事。
1930年，在奥本海默到伯克利一年后，劳伦斯发明了回旋加速器，并因此荣获1939年诺贝尔物理奖。
奥本海默与劳伦斯的性格与爱好差别很大。按照劳伦斯的一位学生，后来的诺贝尔奖获得者路易·W·阿尔瓦雷茨的说法，“劳伦斯几乎对数学思维怀有反感，他是一个孩子气的性格外向的人，他最强的惊叹语是‘心爱的’和‘啊，废话’”。而奥本海默精通数学，爱好广泛，哲学、文学的造诣都很深，善于独立思考问题，这些与劳伦斯几乎都是相反的。但有一点他们是共同的，就是追求成功，希望卓越，鄙视平庸。在这一点上，他们又是互补的，在共同追求成功的道路上，能互相弥补对方的不足。更妙的是，在互补的同时，又不互相侵入对方的领地，这使他们的关系更加和谐。
在二战初期，原子物理学家大致可分成乐观派和悲观派。乐观派尽管担心德国科学家们正在从事的工作的结果，但他们倾向于认为核爆炸是不可能的。
在英国伯明翰大学工作的奥地利物理学家奥托·弗里施是个乐观派，但他在工作中吃惊地发现只需要一两磅而不是数吨铀-235就会发生爆炸。他的合作者派厄尔斯写道：“其爆炸威力相当于数万吨普通炸药。令我们感到十分震惊的是，原子弹至少在原则上是可以制造出来的！作为一种武器，由于其破坏力如此巨大，因此从军事上讲，很值得建立一个分离同位素的工厂。我们留有余地地扪心自问：即使这个工厂的造价相当于一艘战舰，那也非常值得。”
英国为了论证派厄尔斯和弗里施提出的方案，于1940年，英国皇家学院组织了一个名为“莫德”的原子研究委员会。委员会论证的结果是，1943年可以制造出首枚核炸弹的材料，这引起了英当局的高度重视，英国政府迅速成立了代号为“合金管局”的科研机构。
1939年两位迁居美国的科学家利奥·西拉德和尤金·威格纳，积极建议美国对原子弹的可行性作某种试验性研究。为了让最高当局了解他们对拥有原子弹的危险性的看法，并拨出研究经费，西拉德和威格纳以他们的老朋友爱因斯坦的名义，给总统罗斯福写了一封信。西拉德带着草拟的信前往长岛的佩科尼克，找当时在那里避暑的爱因斯坦签字，西拉德的朋友亚历山大·萨克斯将信交给了罗斯福。
这封信陈述了原子科学家们担心的问题，直接促成了美国建立物理学家同政府之间的联络机构“铀研究顾问委员会”。
爱因斯坦给罗斯福的信译文如下：
总统阁下：
我读到了费米和西拉德近来的研究手稿。这使我预计到，元素铀在不远的将来，将成为一种新的、重要的能源。考虑到这一形势，人们应当提高警惕。必要时，还要求政府方面迅速采取行动。因此，我的义务是提请您注意下列事实：在不远的将来，有可能制造出一种威力极大的新型炸弹。
为此，我建议，请授权一位您所信任的人士，使他可以非正式地和各政府机关联络，经常向他们报告全部研究情况，并向他们提供建议，特别是要努力保证美国的铀矿石供应。同时，和有关人士及企业界实验室建立联系，来促使实验工作加速进行。
据我所知，目前德国已停止出售它侵占的捷克铀矿的矿石。如果注意到德国外交部次长的儿子在柏林威廉皇帝研究所工作，该所目前正在进行和美国相同的铀的研究，就不难理解德国何以有此举了。
阿·爱因斯坦
卡内基研究所所长万尼瓦尔·布什，是一位同罗斯福总统关系密切的人。1940年6月在布什的劝说下罗斯福总统成立了“国防研究委员会”，“铀研究顾问委员会”被并入该委员会。委员会的代号为S-11.罗斯福指定布什领导该委员会，化学家詹姆斯·布赖恩特·科南特任爆破器材部部长。委员会有权论证原子弹是否可以造出来，但生产原子弹的决定需要总统批准。
欧内斯特·奥兰多·劳伦斯是制造原子弹的赞成派，他的意见受到了科南特和布什的重视。1941年10月9日，布什见到了罗斯福和亨利·华莱士副总统，介绍了劳伦斯的研究成果，同时也介绍了英国“莫德”委员会作出的结论，说明造一枚原子弹需要多少铀，建造一座生产铀-235的工厂要花多少钱以及需多长时间能造出原子弹。
罗斯福决定研制这种新武器，并要求布什对此严格保密。1941年12月6日，铀计划的领导人万尼瓦尔·布什宣布要全力以赴来加速原子弹研究。他接着给各方面的领导人物分派了种种不同的职责，并委任芝加哥大学的阿瑟·哈·康普顿教授主管链式反应的基础物理研究工作。
12月末，欧洲的战争扩大为又一次世界大战，美国人想到了与英国人合作生产原子弹。英国人当时已经发明了雷达和喷气发动机，他们在铀裂变研究上也处于遥遥领先的地位。1942年6月丘吉尔在纽约海德公园与罗斯福会晤，讨论了“管合金”问题，达成了一切情报共用，一切工作共做，一切成果共享的协议。
英国最初的核研究进展速度很快，但到后来由于德国狂轰滥炸英伦三岛，核研究无法正常开展，地理和资源条件使得美国一下子成了研究原子弹的主角。
在这种情况下，到1943年8月，英国首相丘吉尔与美国总统罗斯福签订了《魁北克协议》，确定双方在原子弹研制领域实施全面合作，英国派著名科学家参与美国研制原子弹的“曼哈顿工程”，并将英国核研究机构移至加拿大。
奥本海默首次接触原子弹研制计划是1941年，当时他的好友欧内斯特·奥兰多·劳伦斯是研制原子弹的骨干。但他是一个实验物理学家，急需理论上的支持。奥本海默到伯克利后，曾帮助劳伦斯从理论上对回旋加速器和电磁方法分离铀-235同位素进行了分析。几十年后劳伦斯回忆说：“我请奥比（朋友们都这么叫奥本海默）来看示波器，当时我们看到那种特大的跳动时，我想大约15分钟左右，奥比就确认这确实是一次真正的效应……他还确定在反应中有些中子可能会放射出来，从而可以制造炸弹，产生动力。这一切都只是在几分钟内说出来的……他脑筋动得这么快，真是令人吃惊，而且他的结论是正确的。”
加速器是研究核物理的极为重要的工具。劳伦斯在第一台回旋加速器的基础上，在20世纪30年代初成功试制了静电加速器、直线加速器。但早期的加速器电极短，能量小，应用受到很大限制。奥本海默提醒劳伦斯，要进入实用阶段必须加大功率。奥本海默为劳伦斯解决了所有的数学难题，设计了数学模型。在美国政府的支持下，劳伦斯成功研制了新型回旋加速器。这台加速器是当时美国最大的机械，一块磁铁就重达60多吨。
大功率回旋加速器能发现许多新型核反应，观察到几百种前所未见的同位素，为核炸弹设计制作发挥了巨大作用。
1941年10月21日，国防研究委员会会议在斯克内克塔迪召开。劳伦斯请奥本海默来参加，他说：“我非常相信奥比，我很想听取他对我们讨论的意见。”
奥本海默这时已和凯瑟琳·普恩宁（昵称“基蒂”）结了婚，并有一个半岁的儿子。以前他依靠父亲每年给他的10000美元信托基金（父母为子女的存款）的收入可以过得很好。现在不同了，他希望多找份工作，希望接受任务。奥本海默说：“很多我认识的人都去参加雷达和其他军事方面的研究工作”，“我不是对他们不羡慕”。
当时在科学界已形成一种风气，科学家在战争中投入军事方面的研究是爱国行为。这种风气对奥本海默如同他自己说的还是有影响的。
在这次会议上，奥本海默提出了制造原子弹所需要铀的数量的计算结果，实际已经勾画出原子弹设计的蓝图。
在这之前，有些科学家认为制造一颗原子弹需要核装料1～3吨，这么大个的核炸弹是无法制造出来的。还有一种说法是核炸弹一旦制成，爆炸后，就会引起大气中的氮和海洋里的氢爆炸，引起大气内的核聚变，那时地球将变成太阳系中的第二个太阳，人类将彻底消失在核爆炸的一瞬间。
奥本海默认为这不可能，因为不管爆炸后产生多么高的高温，损失的能量将比产生的能量高出一个相当的倍数，受损后的爆炸能量，点燃不了大气和海洋。
核爆炸只需一两磅浓缩铀-235，也就是说铀-235爆炸的临界点不是几吨而是几磅。只要能生产出几磅铀-235，将它们放到一起，由于铀-235极不稳定，放射出的中子冲不出铀的质量范围，铀-235就会发生链式反应，产生爆炸。
由于奥本海默的设计思想基本成熟，委员会聘请奥本海默参加原子弹研制工作，任命他为原子弹机理理论研究小组负责人。
1941年，万尼瓦尔·布什把国家科学院第三篇关于制造原子弹的报告送交了总统。罗斯福两个月后把它退还给布什，还附了罗斯福总统批准制造原子弹的文件。这是现存的唯一的总统关于加速研制原子弹重大决定的文件档案，就是这张纸改变了这个世界。
1942年夏，奥本海默在伯克利集合了一小批他戏称为“名流”的理论物理学家。他们经常在奥本海默的办公室里聚会，任务是协助具体设计原子弹。
这些理论家们被核炸弹迷住了。他们计算出多种裂变弹设计方案，并论证了核聚变，论证了热核反应。
对他们来说，制造裂变弹已经不成问题了，从生产铀-235到制造原子弹的工艺，以及爆炸后产生的能量，都得到精确的计算，这些科学家们认为现在的问题不是裂变弹，而是还有一种比裂变弹威力更大的聚变弹，也就是热核反应，他们提出了D D（氘 氘）和D T（氘 氚）两种方案，认为这才是真正的“超级”。这就是后来的氢弹。
奥本海默一直反对制造氢弹，他有一次抱怨说：“这东西是底比斯城的祸患。”
在奥本海默领导下，美国氢弹的研究一直与裂变弹研究同步，但是原子弹爆炸后氢弹的研究就停步了。直到后来在特勒的领导下，1952年11月1日，在艾森豪威尔当选总统的前三天，美国在马绍尔群岛的埃尼威托克岛上试验了名叫“迈克”的第一个热核装置。它的当量是1040万吨TNT，比投到日本广岛的原子弹的当量大1000倍。这是美苏军备竞赛的产物。
