张学良与周恩来相识于1936年4月9日的延安会谈。九一八事变后，蒋介石不顾民族危机，依然推行祸国殃民的“攘外必先安内”政策，才把以张学良为首的东北政治、军事流亡集团逼上了兵谏之路。张学良受中国共产党抗日民族统一战线政策的影响和全国广大人民群众抗日浪潮的推动，再加上西北“剿共”三大战役失败的教训，其爱国主义思想进一步升华，开始由拥蒋反共抗日转化为拥蒋联共抗日。为寻求共同抗日之路，他与周恩来在延安的一座天主教堂里举行秘密会谈。张学良表示：（一）完全同意停止内战一致抗日；同意组织国防政府与抗日联军，愿参与酝酿此事。（二）同意红军集中河北，但认为红军在山西恐难立足，出河北太早，最好出绥远，如红军坚持东出，他可通知在直南、平汉路西的东北军与红军联络，还答应可以使驻陕甘的东北军为红四方面军北上让路。在云南的红二、红六军团的活动则需取得中央军同意，他愿为此事活动。（三）蒋介石现在歧路上，虽不会彻底抗战，但有可能争取与其合作，目前他尚做不到反蒋，如蒋降日，当离开蒋，在蒋公开降日以前，不能不接受蒋的命令进驻苏区。（四）将派代表去苏联。中共方面的由张学良派人送至新疆，他可联络盛世才。周恩来说：“关于对蒋介石的政策，中共中央已有考虑，愿将张学良的意见带回去慎重研究。法西斯主义是反共反人民的，没有群众基础。要收复东北，没有广泛的群众参加是不可能的。双方并就通商、互派代表等问题商定了办法。”是年4月22日，周恩来致函张学良，内称：“九日会谈‘快慰平生’，中共中央诸同志‘咸服先生肝胆照人，诚抗日大幸。’”信中诚恳忠告张学良“为抗日固足惜蒋氏，但不能以抗日殉蒋氏”。
西安兵谏后，张学良骑虎难下，进退两难，问策无人，特邀中共派人到西安共商大计，12月17日，由周恩来、秦邦宪、叶剑英等20多人组成的中共代表团抵达西安，周恩来作为中共的全权代表，顾不得休息，昼夜工作，终于使蒋介石答应兑现六项诺言：（一）下令东路军退出潼关以外，中央军决定离开西北；（二）委任孔祥熙、宋子文为行政院正副院长，要二人商议政府名单。决定令何应钦出洋，朱绍良及中央人员离开陕甘；（三）回南京后释放爱国七领袖；（四）联红容共，现在红军、苏区不变，经过张学良暗中接济红军，俟抗战起，再联合行动，改番号；（五）立即召开国民大会；（六）联俄联英美。迫于形势，蒋介石在登机前还对杨虎城说：“我的错误，我自己承认，你们的错误你们承认”，“我答应你们的那些事，我回南京后一一都可实现，你们放心，不然，我怎能成为你们的领袖？”为恢复蒋介石的威信，使他好见人，好做事，好领导全国抗日，并看着他一一落实在西安答应的各项条件和压一压南京侵日派的嚣张气焰，向世人表示其无私无畏的坦荡胸怀，张学良不听杨虎城的劝告和部属的反对，也未告知周恩来，毅然送蒋返宁，当周恩来追至机场时，飞机已经起飞了，因此留下终生遗憾。
蒋介石回到南京，背信弃义，长期囚禁张学良。因此引起东北军、西北军和红军三位一体的愤怒，其内部在救张问题上发生和、战之争，以致在东北军内部一部分极左的盲动主义分子枪杀爱国将领王以哲。是周恩来甘冒袒护极左派的嫌疑，让刘鼎将制造杀王事件的首要分子应德田、孙铭九、苗剑秋等人送到云阳镇红军驻地，才避免了东北军内部自相残杀的悲剧蔓延。与此同时，他立即代表中共中央到王以哲家中吊唁。
张学良身陷囹圄，周恩来与有关人士竭力营救。
1937年1月10日，周恩来亲自写信给张学良，指出：“自兄伴随蒋先生入京后此间一切安然，静候蒋先生实践诺言，由兄回来主持大计。及撤兵令下，特赦成文发表，愈是使大家认识蒋先生的信义和宽宏，乃事未及周，蒋先生休假归里，中央军竟重复压境，特赦令转为扣留，致群情惶惑愤懑不可终日，……临颍神驰，伫候明教，并希为国珍摄万岁！”
是年2月17日，张学良密函周恩来：“柱国兄来谈，悉兄一本初衷，一大无畏精神维此危局，尤对东北军同人十分维护，弟闻之甚感。红军同人种种举措，使人更加钦佩。弟目下（闲）居读书，一切甚得，请勿远念。凡有利于国者，弟一本初衷，决不顾及个人利害。如有密便，盼有教我，并代为向诸同人致敬意。”
就在张学良发出上信的次日，周恩来致函蒋介石，明确表示，在张学良未返之前，他不能应蒋之约赴京与之会谈。是年6月20日，在周恩来的支持下，“东北抗日救亡总会”在北平正式成立。八一三事变后，东北抗日救亡总会由南京撤退武汉。周恩来通过刘澜波等东北抗日救亡总会领导人与东北军的一些将领和东北各界人士一直保持着紧密联系，他代表中共中央继续积极努力营救张学良。
1944年12月24日，周恩来代表中国共产党电复美国总统罗斯福的私人秘书赫尔利，正式提出国共恢复会谈的四项先决条件，其中第一条就是“释放张学良、杨虎城、廖承志及其爱国被囚人士。”
1945年4月30日，周恩来在中国共产党第七次全国代表大会上作《统一战线》报告时，对蒋介石扣留张学良一事表示了极大的义愤。
1946年1月，在重庆召开的旧政协会上，周恩来当面质问国民党当局：“现在强调国内团结，这使我想起一位对国内团结贡献最大的人，这个人是你们的朋友，也是我们的朋友，那就是张汉卿将军。他至今还没有获得自由。”
是年4月19日，张学良秘密致函周恩来：“别来十年，时为想念，（兄）当有同感。现日寇已经驱出，实（为）最快心之事。尔来兄又奔走国事，再作红娘，愿天相（助），早成佳果，此良所视下昂（者）也。近日有人惨死，数难闻之，为之一痛，只心吊而已。良一切尚好，余不尽一。”
是年4月28日，周恩来在重庆曾家岩50号举行的与重庆文化界人士的话别茶会上，报告了东北谈判的经过。他说：“谈判耗去了我现有生命的五分之一，我已经谈老了。”这时，曾与张学良有深厚关系的王卓然说：“周先生十年谈判生涯，虽然太辛苦，但将来的历史自有崇高的评价。只可怜那个在息峰钓了十年鱼的人，他这十年钓鱼的日子不是容易过的呀！……”这番话引得大家十分难过，周恩来脸上闪动着悲凉的泪花。
同年12月12日，延安举行西安事变十周年纪念会，周恩来在会上再次呼吁：“现在抗战胜利已经一年多了。然而张、杨两将军却被蒋介石囚了十年。这段公案人民会起来给予正当地裁判。”“在纪念‘双十二’的今天，我们要求立即释放张、杨两将军！”
1956年12月，东北各界人士在北京召开纪念西安事变20周年座谈会。周恩来在会上高度赞扬张学良、杨虎城：“由于西安事变，张、杨两将军是千古功臣，这点是肯定的。”“张汉卿是个英雄人物，很豪爽……汉卿将来能挽救出来最好，但无论如何，他是千古不朽的人物，他是名垂千古的了。”
1960年，周恩来托友人到台湾巧妙地转交张将军一纸条，上书：“善自珍摄，修身养性，前途有望，后会有期。”（此信还有另一版本：“为国珍重，修身养性，前途有望，后会可期。”）张学良看后心照不宣。
1961年12月12日晚上，周恩来在北京饭店举行记者招待会，纪念西安事变25周年。席间，周恩来重新回顾事变，追忆了他与张、杨二位将军的友谊，赞扬他们在民族危亡关头挺身而出的义举，对至今仍未全面恢复自由的张学良表达深深地怀念。张学良的四弟、海军参谋长张学思异常激动，在给周恩来敬酒时竟泣不成声，周恩来也忍不住流下热泪。他说：“我的泪是代表党的，不是我个人的。25年了，杨先生牺牲一家四口，张先生还扣留在台湾，没有自由，怎能不使人想起他们就落泪呢？”
1966年，党中央本拟举办纪念西安事变30周年活动，因爆发“文革”而落空。
多少年来，党和全国人民都一直在怀念、时刻在关心着张学良将军，感念他和杨虎城将军为国家为人民做出的特殊贡献和付出的巨大牺牲。周恩来常对身边工作人员说：“我们夺得了政权，但是不要忘了帮助过我们的朋友，有的现在还在台湾，等祖国统一了，一定要关照这些朋友。张学良就是其中的一位。”对张学良的亲朋故旧，周恩来也给予无微不至地关怀，为解决京津两地张学良的亲属的生计问题，他特指定由张的部下于学忠办理，将西城区张家所有的顺承王府（今全国政协所在地）作价买下来，把房款存入银行，以待张家弟兄随时支取（张学思夫妇表示不要）。
1974年9月29日，周恩来就出席国庆招待会人员名单事，致信王洪文及中共中央政治局：“因林彪利用东北军一案，大搞东北民主人士，现在吕正操同志已经平反，张学思已死（此案亦应弄清），因此有必要增加张学良之弟、张学思之兄张学铭。”
1975年9月，周恩来身患癌症，病情非常严重。但他仍关注着在台湾的张学良。从一份《情况反映》上得知张学良患了眼疾，且有失明的危险，他立即提起笔来，用颤抖的手写下批示，要有关部门查清具体情况，想办法给予帮助。周恩来还不放心，又在批示后连加了三个字：“托！托！托！”
张学良多次说过，他最佩服的人是周恩来。周恩来则竭力营救张学良，至死都念念不忘，但又怕张学良遭到杨虎城一样的下场。就在50年代，周恩来还曾传话给蒋介石，要他不要杀张学良，“否则大家将来也不好见面。”
