正当史可法带领孤军在江北和清兵进行激战的时候，福王和马士英、阮大铖等依旧在南京过着醉生梦死的日子，对于前方军事既不计划布置，也不发给粮饷。当史可法把前线胜利的消息报告到朝廷时，马士英却大笑着对人说道：“史可法这个人真巧妙！快到年终了，将士例须犒赏，军事费用例须报销。他在这个时候来报功，开口要钱是真，立功未必可靠。”马士英的鬼鄙无耻，竟到这种地步！
到了第二年即弘光元年（清顺治二年，1645年）正月，清豫王多铎率领一支大部队渡过黄河，大举南下。史可法经急报南京朝廷同意，他命令高杰作先锋，出兵开封、归德（今河南商县），去收复河南的失地。就在这时，不幸的事件发生了。高杰在睢（suī）州（今河南睢县）被暗地里向清军接洽投降的河南士兵许定国杀害了，部下士兵大乱。史可法听到这个意外的消息，心中非常悲痛，跺脚叹息道：“中原从此不可收拾了！”他急忙赶到徐州，亲自去处理这个突发事件。高杰的士兵看见史可法到来，才安定下来。史可法派高杰的外甥李本身代替高杰的职务，统领他原来的兵马，这场混乱才被制止了。高杰死后，开封以南的地方全部失守了。
正当清兵全力向南侵犯的时候，南明又发生了内战。明朝驻守在武昌的左良玉，本是个勇猛善战的将领。他担任着长江中游一带的防务。可是他也和四镇的将领一样，早就看中东南一带的富庶，想从马士英手中夺取南京朝廷的大权。起初因为机会还没成熟，不好动手。到了此时，他眼看马士英等在朝廷里闹得太不象话，便有了借口，声称要除掉朝中奸党，就在三月间发兵东来。马士英等奸臣害怕左良玉来到，对他们不利，急忙把黄得功、刘良佐的军队从江北调到南京附近去抵御左良玉，并且用福王的名义召史可法带领本部人马立刻从前线回来保卫南京。
史可法这时正在前方积极布置抗清军事，他坚决反对进行内战。他上书福王说：“左良玉起兵，不过想要除掉朝中的坏人，并没有和朝廷为难的意思。即使他的兵马到来，也不会有什么大不了的事。只有北方来的清兵，才是我们国家最可怕的大敌。”他并且表示有信心说服左良玉停止内战。可是马士英等人竟丧尽天良，向福王表示，他们宁愿把国家送给清军，决不能让左良玉到南京来。同时还说：“清军来了，还好商量；左良玉一到，他们做大官，我们君臣只有死路一条。”福王本是个贪生怕死的胆小鬼，平时就不敢得罪马士英。这时候，在马士英的威胁恐吓下，他下了一道命令给史可法说：“现在左良玉东来，你赶快派兵去阻挡。左军退去，再调各军去抵抗清军好了！”史可法只好奉命回京。在临行之前，他派部将领兵到泗州去迎击清军。
史可法在回京途中的心情是十分沉重的。他想：清军马上就要到来，可是朝廷又偏偏发生这样的内争。自己本想不回南京，可是君命怎能违抗呢？
他对前方抗敌的事情实在放心不下，进退两难，矛盾重重，内心真有说不尽的苦楚。
当他到达离南京不远的燕子矶的时候，消息传来，左良玉已死，内战结束了。史可法本想趁这时候面见福王，恳切地劝谏一番，再回到前方去。可是清兵已渡过淮河，情势急迫，福王的第二个命令又下来了，叫史可法不必来京，立即掉转头去抵抗清军。就在这时候，史可法独自登上了燕子矶，遥望滔滔的江水，天边的云树，想到朝廷内部一团漆黑，大好河山危在旦夕，满腔悲愤地向南哭拜了一回，转身就从山石上走下，立刻渡江北行。
清军渡过了淮河，继续向东南进犯。史可法赶到天长的时候，盱眙（xūyí）已经被清兵包围。他急忙令各地将领发兵救援盱眙。岂知盱眙守将已投降了清军，有一支援兵全军覆没。在这种形势下，史可法顾不得到前方去阻击清兵，首先必须到后方去布置扬州的防御了，于是冒着倾盆大雨，连夜奔回扬州。
扬州保卫战史可法回到扬州以后，立刻发出火急军事文书，要各镇派兵救援扬州。哪知道各镇将官只重私利，不顾大局，竟没有一个听命而来的。清军在攻下淮安、泗州之后，一路直奔扬州，不曾遇到任何抵抗。1645年四月中旬，清兵来到扬州城外。
清豫王多铎，带领大队清兵，在四月二十日到达扬州城外。他并不立刻攻城，首先派降将李遇春拿着招降书到城中去劝史可法投降。可是当这个叛贼刚走到扬州城边的时候，就遭到史可法的迎头痛骂，接着，城头弓箭齐发，李遇春只好抱头逃去。
当天，多铎又差人拿着劝降的令旨到城门口叫门求见。史可法派两个勇健的士卒缒（zhuì，用绳子拴住人、物从上往下送）下城去，把来人和多铎的信一齐投入河中。将士们看到史可法这样坚决，绝不动摇，抵抗敌人的决心也就更加坚定了。
以后，多铎还不死心，一连给史可法写了五封信，劝史可法投降。史可法看也不看，就把信烧掉了。
多铎诱降的诡计接二连三地遭到失败以后，他命令清军把扬州城围得水泄不通。这时候，有两个将领忍不住困守孤城的艰苦，开始动摇了。他们在一天夜里，偷偷地背着史可法，带领本部官兵出城，投降了清军。这一下，城中的防守力量就更加单薄了。
两个小将领投敌事件发生以后，就常有三三五五的士兵在黑夜里小声私语：有的要到城外去投降清军；有的主张在城中抢劫一番，再行逃走。史可法时常亲自巡营，这些话恰好被他听入耳中。他见军心已经涣散，料到扬州难保，但是局势至此，又怎能不尽最后的努力呢？他传令集合全体官兵讲话。他说：“这几天军情特别紧急，淮安已经失守。扬州是江北的重镇，如有闪失，南京很难保住。我希望大家一致努力，不分昼夜，严密防守。如果有人胆敢造谣生事，惑乱人心，一定要按军法治罪。”中军（主将卫队的统领官）把他的命令连续传达了两次，士兵们都一声不响。史可法第三次命令击鼓传令，下面还是没有反应。史可法心中又是着急，又是难过，想到国家的前途，不禁放声大哭，直哭得鲜血从眼睛里流了出来。中军取火照明，只见史可法的战袍已经被血泪沾湿。士兵们看到这般情景，都大受感动，不约而同地喊道：“我们一定尽力守城！”
于是史可法下令把军队分成三部分：一部分迎敌，一部分守城，一部分巡查。并且宣布临阵军令说：“上阵不利，守城；守城不利，奋战；奋战不利，短接；短接不利，自尽。”就这样，展开了历史上著名的扬州保卫战。
局势已经到了十分危急的时刻了，史可法写下一封绝命书给他的母亲和妻子，信中说他“早晚必死”，表明他要一死报国的决心。同时对部将史德威说：“我没有儿子，你就做我的义子！我死之后，请你好好照看我的老母。”说罢，便立刻登城督战去了。
四月二十二日，清军紧逼扬州城下，开始用红夷大炮攻城。炮弹有如小坛子般大小，打坏了好几处城墙。在紧急战斗的时刻，来不及修复城墙，史可法命人用大沙袋堵住缺口，继续战斗。全城军民英勇抗战，团结一致，保卫扬州。在这次战役中，清军死伤的也有几千人。
自从清军侵入关内以后，所过城市，很少像扬州这样进行顽强的抵抗。这一次，清军遇到了空前的抗击，因此对扬州军民恨透了。四月二十五日，清军统帅多铎下令对扬州发动疯狂总攻击，扬州的争夺战激烈地展开了。扬州旧城的西门最为险要，史可法亲自在这里守卫。清军集中大炮的火力向城的西北角轰击。城墙经不住炮火的猛轰，一块块的坍落下来了，最后终于被轰开了一处缺口，清军就从这里蜂拥地冲了进来。
史可法看到城墙被攻破，已经无心可守，便立刻拔剑自杀。这时候，在他身边的参将许谨和副将庄子固一齐上前抱住了他，因此史可法没有死，可是鲜血已经溅满了衣襟。许、庄二将正要保护史可法下城，却同时中箭牺牲了。史可法看见对面来了许多敌兵，便大喊道：“我就是史督师！”清军大吃一惊，立刻上前捉住了他，送到新城南门楼上去见多铎。
多铎见了史可法，十分想劝降史可法，就恭谨的说：“今天先生已为明朝尽到忠义了，我大胆请先生替我们大清收抚江南地方，不知肯不肯？”史可法听了，怒斥道：“我是大明臣子，岂肯苟且偷生，作万世罪人？头可断，身不可屈！”多铎见史可法心如铁石，知道诱降不会成功，便说：“你既然是忠臣，索性杀了你，成全你的名节吧！”可法道：“与扬州城同存共亡，这是我早已决定的志愿。你把我杀了，我毫无怨言，但是千万不要杀害扬州城的百姓！”这位忠诚的民族英雄当时就在扬州南城楼上慷慨就义。
扬州破城的时候，和史可法一起牺牲的，还有知府任民育、部将乙邦才、幕客卢渭等数十人。总兵刘肇基带领余部四百人和城中人民一起与清军继续奋战，杀死清军数百名，一直战斗到最后，人尽矢绝，没有一个人投降。
多铎痛恨扬州人民的英勇抵抗，下令清兵屠城十日，然后封城。可怜扬州几十万人，在清朝刽子手的屠刀下，惨遭杀害。一座历史上繁华秀丽的扬州，顿时现出一片凄凉悲惨的景象。
扬州失守以后不到十天，清兵就攻下了镇江，直奔南京而来。沿途几乎没有遇到任何抵抗，很快在五月十五日就占领了南京城。福王早在清兵到来之前就逃到芜湖黄得功军营中避难，后来被叛将刘良佐劫去，献给了多铎。多铎把他押解到北京，在宣武门外斩了。
忠魂长存史可法死后，史德威偷偷溜进扬州城内去寻找他的遗体。扬州经过清军屠城后，城里大街小巷都是惨不忍睹的死尸，又正逢是夏天，天气炎热，尸体已经腐烂变形，不好辨认，怎么也找不到史可法的遗体。第二年清明节的第一天，史德威拿着史可法生前穿用的袍子和朝板，举行了招魂祭礼，埋葬在扬州城广储门外的梅花岭，并且在坟右立碑封土，这就是扬州史可法衣冠冢（zhǒnɡ）。
因为没有找到史可法的遗体，当时人们还希望史可法没有死，各地义军借史可法之名抗清的很多，可见史可法在人们心目中的地位。
清朝统治者为了缓和人民对他的反抗，便对史可法的母亲和妻子特别优待。到了乾隆年间，清朝还在扬州史可法的墓前建祠立碑，追谥为“忠正”公，并且对史可法大加表扬。
在我们祖国的历史上，曾经出现过许多为民族为国家英勇斗争的民族英雄，史可法就是其中的一位。史可法殉难到现在已经有三百多年了，他的抗清事迹和至死不屈的崇高气节，一直被人们怀念着，歌颂着。
