1924年，滇藏地区遭遇百年不遇的暴雪和水灾（根据水文资料确认），来往滇藏地区的各路马帮均遭遇不同损失。中甸（现香格里拉）巴古宗村的纳西族马锅头和振海为木顺昌商号赶马也遭遇赶马人死亡一人、骡子死亡六头并毁损大量货物的损失。按照赶马驮货规矩，和振海要全部赔偿。无奈之下，和振海准备用老宅子赔偿木顺昌的损失。和振海的胞弟和老倔为了保住哥哥的老宅，改变只赶自己的马，只带自己的兄弟，只驮自己的货的习惯，答应替哥哥为木顺昌当马锅头。不料在翻越梅里雪山遭遇流雪（雪崩）身亡。其后重病的妻子也去世，留下一对孤儿和继兴，和继花。
和继兴从小立志赶马，父亲死后，他从鹤庆铜匠铺子偷跑出来，藏族察瓦龙乡的马锅头旺堆收留了他。十五岁的和继兴第一次走拉萨病倒在梅里雪山下。旺堆将和继兴托付给左贡县拉达村的央金奶奶，央金奶奶请来藏医喇嘛救活了和继兴。此后，和继兴在察瓦龙成长并跟着旺堆赶马。
旺堆在白芒雪山下被滇军出身的土匪普小黑杀害。和继兴为了给藏族阿爸报仇，苦练骑马和枪法。五年后，二十岁的和继兴开始正式赶马并被旺堆手下的老马脚子平措，次仁等推举为新一代的马锅头。和继兴认识了德钦县德仁昌商号的老板杨进发（****德钦地下党负责人），成为德仁昌商号的马锅头，来往拉萨到丽江的茶马古道。和继兴在白芒雪山下找到了土匪普小黑并将其打成重伤，普小黑被随从刘有旺背走，和继兴并不知道普小黑的死活。
已经十八岁的和继花成长为漂亮的纳西族姑娘，她在家织土布去中甸街上卖，认识了驮盐的马脚子茨诺，两人深深相爱。抚养和继花成人的和振海不愿意和继花嫁给马脚子，把和继花介绍给一个银匠的儿子。和继花跟着茨诺逃婚到西藏芒康县盐井村茨诺的家。和继花怀孕时，赶马的茨诺被清剿东川铜矿附近土匪的****拉走当马夫。茨诺思念已经怀孕的和继花，在****与土匪交火的混乱中逃走，被发现打成重伤。重伤的茨诺被东川铜矿背矿的苦力、从四川雅安逃难而来的友庆夫妇搭救，茨诺就跟着友庆一边养伤，一边背矿，过着非人的悲惨生活。茨诺伤好后要回家了，这时东川矿发生重大矿洞崩塌事故，友庆遇难。矿主勾结****为了封锁消息，抓回逃跑的茨诺等人，逼迫他们背矿。一次，一个矿丁殴打背矿老人，激怒了茨诺等人，他们打死两个矿丁，逃到金沙江畔。此时，长征的红军来到东川、会泽一带，解放会泽县城，茨诺等矿工参加了红军（史料记载：罗卓英指挥的红军1935年解放会泽，仅东川矿参加红军的矿工就达一千余人），北渡金沙江。
日夜思念丈夫的和继花生下女儿朵朵，靠嗮盐度日，期间藏族马锅头嘉措爱上了和继花，给予生活上很大的照顾。但和继花一心等待失踪的丈夫，积劳成疾，从盐田摔下，颅脑积血发展成癫痫。一次深夜背卤水的和继花癫痫发作淹死在盐井里，女儿朵朵被嘉措领走。
和继兴在赶马路上认识了卖奶渣的傈僳族姑娘蓝彩云，两人深深相爱并约定和继兴再次从拉萨赶马回来时，去见蓝彩云的阿爸。就在和继兴赶马的路上，蓝彩云被土匪出身的恶霸商人罗结巴强娶霸占。和继兴悲愤之下杀死了罗结巴，但蓝彩云已经被罗结巴送给****的一个营长，渺无音讯。
中国远征军在缅甸惨败，戴安澜将军灵车通过的公路上，和继兴与已经成为****营长的普小黑不期而遇，两人为了抗日摒弃私仇。远征军第二次大反攻时，普小黑担任穿插到高黎贡山背后、截断日军供给线的穿插营长，普小黑找到和继兴，和继兴成为为穿插部队驮运军火的马帮锅头。普小黑战死，和继兴带着几十个伤兵回到后方。
和继兴在下关（今大理）驮茶，与蓝彩云不期而遇。蓝彩云已经和****营长有了儿子滇生，开了一家马店。营长参加腾冲大反攻，在惨烈的松山战役中牺牲。因为下关遭受日军飞机轰炸，和继兴将滇生带回中甸避难。期间德仁昌委托和继兴为地下党驮运药品和巴塘暴动需要的枪支。杨进发暴露身份，被德钦保安团逮捕。中秋节夜里，和继兴在保安团穷苦农奴出身的士兵李阿九等人的配合下救出杨进发，和继兴将杨进发送到蓝彩云的马店养伤。
日军投降后，为了配合解放军解放云南，杨进发受地下党指示回到滇西将零散的游击武装组合成滇桂黔边纵第七支队，李阿九等救出杨进发后逃回燕门乡，其后举行了史料记载的燕门乡暴动，与反动土司武装周旋一年后，被杨进发、和继兴解围，李阿九成长为解放军骑兵连长。
就在和振海和杨进发促成和继兴要将蓝彩云接回巴古宗村成婚时，****将蓝彩云的马店征做团部。团长贪恋蓝彩云的美色欲行霸占，蓝彩云烧毁马店并与马店同归于尽。
云南解放了，解放大军分北路、中路、南路进藏发动解放昌都战役，促使西藏噶厦政府同意和平解放西藏。南路部队从德钦出发占领盐井，截断藏军撤离昌都逃往拉萨的退路。和继兴成为南路部队的总马锅头并与担任南路先遣团长的茨诺不期而遇。此时的朵朵已经成为解放军十四军医院的护理员。
新年之际，从燃烧的马店跳下的蓝彩云终于拄着拐走到巴古宗村，见到了日夜思念的和继兴。
解放军修建滇藏、川藏公路，和继兴带着马脚子们看着就要修通的公路，不知道不能赶马以后的日子该怎样过……
