范睢做了秦国相国之后，秦国人仍称他叫张禄，而魏国人对此毫无所知，认为范睢早已死了。魏王听到秦国即将向东攻打韩、魏两国的消息，便派须贾出使秦国。范睢得知须贾到了秦国，便隐蔽了相国的身分改装出行，他穿着破旧的衣服偷空步行到客馆，见到了须贾。须贾一见范睢不禁惊愕道：“范叔原来没有灾祸啊！”范睢说：“是啊。”须贾笑着说：“范叔是来秦国游说的吧？”范睢答道：“不是的。我前时得罪了魏国宰相，所以流落逃跑到这里，怎么能还敢游说呢！”须贾问道：“如今你干些什么事？”范睢答道：“我给人家当差役。”须贾听了有些怜悯他，便留下范睢一起坐下吃饭，又不无同情地说：“范叔怎么竟贫寒到这个样子！”于是就取出了自己一件粗丝袍送给了他。须贾趁便问道：“秦国的相国张君，你知道他吧。我听说他在秦王那里很得宠，有关天下的大事都由相国张君决定。这次我办的事情成败也都取决于张君。你这个年轻人有没有跟相国张君熟悉的朋友啊？”范睢说：“我的主人很熟悉他。就是我也能求见的，请让我把您引见给张君。”须贾很不以为然地说：“我的马病了，车轴也断了，不是四匹马拉的大车，我是决不出门的。”范睢说：我愿意替您向我的主人借来四匹马拉的大车。”
范睢回去弄来四匹马拉的大车，并亲自给须贾驾车，直进了秦国相府。相府里的人看到范睢驾着车子来了，有些认识他的人都回避离开了。须贾见到这般情景感到很奇怪。到了相国办公地方的门口，范睢对须贾说：“等等我，我替您先进去向相国张君通报一声。”须贾就在门口等着，拽着马缰绳等了很长时间不见人来，便问门卒说：“范叔进去很长时间了不出来，是怎么回事？”门卒说：“这里没有范叔。”须贾说：“就是刚才跟我一起乘车进去的那个人。”门卒说：“他就是我们相国张君啊。”须贾一听大惊失色，自知被诓骗进来，就赶紧脱掉上衣光着膀子双膝跪地而行，托门卒向范睢认罪。于是范睢派人挂上盛大的帐幕，召来许多侍从，才让须贾上堂来见。须贾见到范睢连叩响头口称死罪，说：“我没想到您靠自己的能力达到这么高的尊位，我不敢再读天下的书，也不敢再参与天下的事了。我犯下了应该煮杀的大罪，把我抛到荒凉野蛮的胡貉地区我也心甘情愿，让我活让我死只听凭您的决定了！”范睢说：“你的罪状有多少？”须贾连忙答道：“拔下我的头发来数我的罪过，也不够数。”范睢说：“你的罪状有三条。从前楚昭王时申包胥为楚国谋划打退了吴国军队，楚王把楚地的五千户封给他作食邑，申包胥推辞不肯接受，因为他的祖坟安葬在楚国，打退吴军也可保住他的祖坟。现在我的祖坟在魏国，可是你前时认为我对魏国有外心暗通齐国而在魏齐面前说我的坏话，这是你的第一条罪状。当魏齐把我扔到厕所里肆意侮辱我时，你不加制止，这是第二条罪状。更有甚者你喝醉之后往我身上撒尿，你何等的忍心啊？这是第三条罪状。但是你之所以能不被处死，是因为从今天你赠我一件粗丝袍看还有点老朋友的依恋之情，所以给你一条生路，放了你。”于是辞开须贾，结束了会见。随即范睢进宫把事情的原委报告了昭王，决定不接受魏国来使，责令须贾回国。
须贾去向范睢辞行，范睢便大摆宴席，请来所有诸侯国的使臣，与他同坐堂上，酒菜饭食摆设得很丰盛。而让须贾坐在堂下，在他面前放了一槽草豆掺拌的饲料，又命令两个受过墨刑的犯人在两旁夹着，像马一样喂他吃饲料。范睢责令他道：“给我告诉魏王，赶快把魏齐的脑袋拿来！不然的话，我就要屠平大梁。”须贾回到魏国，把情况告诉了魏齐，魏齐大为惊恐，便逃到了赵国，躲藏在平原君的家里。
范睢担任了秦相之后，王稽曾经对范睢说：“事情不可预知的有三件，毫无办法的也有三件。君王说不定那一天死去，这是不可预知的第一件事情。您突然死去，这是不可预知的第二件事情。假使我突然去，这是不可预知的第三件事情。如果君王有一天死去了，您即使因我没被君王重用而感到遗憾，那是毫无办法的。如果您突然死去了，您即使为还未报答我而感到遗憾，也是毫无办法的。假使我突然死去了，您即使因不曾及时推荐我而感到遗憾，也是毫无办法的。”范睢听了闷闷不乐，就入宫向秦王进言说：“不是王稽对秦国的忠诚，就不能把我带进函谷关；不是大王的贤能圣明，就不能使我如此显贵。如今我的官位做到了相国，爵位已经封到列候，可是王稽还仅是个谒者，这该不是他带我进关的本意吧。”秦昭王便召见了王稽，任命他做河东郡守，并且允许他三年之内可以不向朝廷汇报郡内的政治、经济情况。范睢又向秦昭王举荐曾保护过他的郑安平，昭王便任命郑安平为将军。范睢于是散发家里的财物，用来报答所有那些曾经帮助过他而处境困苦的人。凡是给过他一顿饭吃的小恩小惠他是必定报答的，而瞪过他一眼的小怨小仇他也是必定报复的。
范睢任秦相的第二年，也就是秦昭王四十二年（前265），秦国向东进攻韩国的少曲和高平，拿下了这两个城邑。
秦昭王听说魏齐藏在平原君的家里，想替范睢一定报这个仇，就假装交好写了一封信给平原君说：“我久闻您为人有高尚的道德情义，希望跟您交个像平民百姓一样无拘无束的知心朋友，您肯光临我这里小住几日的话，我愿同您开怀畅饮十天。”平原君本就畏惧秦国，看了信又认为秦昭王真的有意交好，便到秦国见了秦昭王。昭王陪着平原君宴饮了几天，便对平原君说：“从前周文王得到吕尚尊他为太公，齐桓公得到管夷吾尊他为仲父，如今范先生也是我的叔父啊。范先生的仇人住在您家里，希望您派人把他的脑袋取来；不然的话，我就不让您出函谷关。”平原君说：“显贵了还要交低贱的朋友，是为了不忘低贱时的情谊；豪富了还要交贫困的朋友，是为了不忘贫困时的友情。魏齐，是我的朋友，即使他在我家，我也决不会把他交出来，何况现在他根本不在我家呢。”昭王又给赵国国君写了一封信说：“大王的弟弟在我秦国这里，而范先生的仇人魏齐就在平原君家里。大王派人赶快拿他的脑袋来；不然的话，我要发动军队攻打赵国，而且不把大王的弟弟放出函谷关。”赵孝成王看了信就派士兵包围了平原君的家宅，危急中，魏齐连夜逃出了平原君家，见到了赵国宰相虞卿。虞卿估计赵王不可能说服，就解下自己的相印，跟魏齐一起逃出了赵国，两人抄小路奔逃，想来想去几个诸侯国都没有能急人之难而可以投靠的人，就又奔回大梁，打算通过信陵君投奔到楚国去。信陵君听到了这个消息，由于害怕秦国找上门来，有些犹豫不决不肯接见他们，就向周围的人说：“虞卿这个人怎么样？”当时侯嬴也在旁边，就回答说：“人固然很难被别人了解，可了解别人也不是件容易的事。那个虞卿脚踏草鞋，肩搭雨伞，远行而到赵国，第一次见赵王，赵王赐给他白璧一对，黄金百两；第二次见赵王，赵王任命他为上卿；第三次见赵王，终于得到相印，被封为万户侯。当前，天下人都争着了解虞卿的为人。魏齐走投无路时投奔了虞卿，虞卿根本不把自己的高官厚禄看在眼里，解下相印，抛弃万户侯的爵位而与魏齐逃走。能把别人的困难当作自己的困难来投奔您，您还问‘这个人怎么样’。人固然很难被别人了解，了解别人也实在不容易啊！”信陵君听了这番话分明有讥讽自己的意味深感惭愧，赶快驱车到郊外去迎接他们。可是魏齐听到的是信陵君当初不大肯接见他的消息，便一怒之下刎颈自杀了。赵王得知魏齐自杀身亡，终于取了他的脑袋送到秦国。秦昭王这才放平原君回赵。
昭王四十三年（前264），秦国进攻韩国的汾陉，夺取了它，并在靠着黄河边上的广武山筑城。
五年之后，昭王采用应侯的谋略，施行反间计使赵国大上其当，赵国因为这个缘故，让马服君赵奢（第一位击败秦军新军的将领，打破秦军不可战胜的神话）的儿子赵括代替廉颇统帅军队。结果秦军在长平大败赵国军队，进而围攻邯郸。
此后不久应侯与武安君白起结下了怨仇，就向昭王进谗言而把白起杀了。这件事是怎么回事呢？白起与魏冉交厚，而魏冉的失势，是范雎的计策导致的，白起认为此人进献谗言，嫉贤妒能，对其态度冷淡，十分瞧不起，而范雎是一个别人对我好，我就百倍对他好，别人对我不好，我同样百倍奉还的人，于是处处掣肘白起，尤其是白起长平大胜，意欲进攻邯郸灭了赵国的时候，他故意进言让昭襄王令白起退兵，不让白起成就这灭国之功，白起是绝顶聪明的人，如何看不出这是范雎的阴谋，因此二人更加交恶，魏冉在时的将相和的局面一去不复返了，当然，这里面也有昭襄王自己的原因，首先，母亲与舅舅长时间给了自己压抑，而白起也算是这其中的一个，他打心底不喜欢白起，其次，白起公然的抗命，更使得这种心理强化，把压抑了数十年的赍恨全部爆发了出来，这才赐死了白起，否则只因为范雎的谗言，他怎么会轻易的赐死百年难得一见的国之名将。
昭王任用郑安平，派他领兵攻打赵国。郑安平在战场上反被赵军团团围住，情况危急，他带领二万人投降了赵国。对此应侯自知罪责难逃，就跪在草垫上请求惩处治罪。按照秦国法令，举荐了官员而被举荐的官员犯了罪，那么举荐人也同样按被举荐官员的罪名治罪。这样应侯应判逮捕父、母、妻三族的罪刑。可是秦昭王恐怕伤害了应侯的感情，就下令国都内：“有敢于议论郑安平事的，一律按郑安平的罪名治罪。”同时加赏相国应侯更为丰厚的食物，来使应侯安心顺意。此后二年，王稽做河东郡守，曾与诸侯有勾结，因犯法而被诛杀。为此，应侯一天比一天懊丧。
后来，有一天昭王上朝时不断叹息，应侯走上前去说：“我听说‘人主忧虑是臣下的耻辱，人主受辱是臣下的死罪’。今天大王当朝处理政务而如此忧虑，我请求治我的罪。”昭王说：“我听说楚国的铁剑锋利而歌舞演技拙劣。这个国家的铁剑锋利那么士兵就勇敢，它的歌舞演技拙劣那么国君的谋计必定深远。心怀深远的谋略而指挥勇敢的士兵，我恐怕楚国要在秦国身上打算盘。办事不早作准备，就不能够应付突然的变化。如今武安君已经死去，而郑安平等人叛变了，国内没有能征善战的大将而国外敌对国家很多，我因此忧虑。”昭王说这番话意思是激发鼓励应侯。而应侯错误理解了昭襄王的话，听了却感到更加的愧疚，不由得生出了隐退之意。
范雎先是献策帮昭襄王夺回大权，使得到了晚年的昭王终于真正的做回君王，此其功一，进献远交近攻策略，使得秦国侵吞六国大片土地，实力更加强大，此其功二，举荐蔡泽继任秦相，此奇功三。总之，范雎相秦十余年，对秦国的历史发展起到了继往开来的推动作用。尽管他也难以避免政治品格上的瑕疵，但仍不失为秦国历史上的名相。作为中国古代不可多得的谋略家，提出“远交近攻”的策略，给中华民族的外交奇计宝库增添了光彩。他上承孝公、商鞅变法图强之志，下开秦皇、李斯统一帝业，是秦国历史上继往开来的一代名相，也是中国古代在政治、外交等方面极有建树的谋略家。李斯在《谏逐客书》中曾高度评价范雎对秦国的建树和贡献：“昭王得范雎，强公室，杜私门，蚕食诸侯，使秦成帝业。”至于他的人品和性格，有人喜欢，有人厌恶，不做评价，可能唯一最大的两个污点就是嫉杀白起，任人唯恩，不加考察，但是，瑕不掩瑜，不失为一代明相。
