别儿怯不花排挤脱脱的阴谋终于得逞了，他本该高兴得跳起来，但望着脱脱远去的背影，却怎么也乐不起来。他似乎有种预感，此人还会重返朝廷。唯一阻止他重返朝廷的办法是置之于死地，于是别儿怯不花又筹划下一步陷害脱脱的诡计。
他打算先拉拢阿鲁图，利用他去加害脱脱，害死脱脱后，再想办法把他从相位上赶走。哪知君子和小人不足与谋，阿鲁图对别儿怯不花陷害脱脱早已痛恨不已，现在竟想让自己助纣为虐，不由心头火起，痛斥别儿怯不花。恼羞成怒的别儿怯不花便开始向顺帝进谗言，又唆使心腹党羽排挤阿鲁图。在四面夹击下，阿鲁图只好辞去相位。
阿鲁图辞位之后，昏庸的顺帝便任命别儿怯不花为右丞相。别儿怯不花终于实现了自己的野心，但他同时又坐立不安起来，因为脱脱这块心病未除，他怎能睡得安稳。但脱脱的威望太高了，的确又抓不到他什么把柄，立即害死他根本不可能。于是别儿怯不花便把目光投向了脱脱的父亲。
脱脱的父亲马扎尔台，在清除伯颜集团后被任命为右丞相，不久因病辞去相位。别儿怯不花便在顺帝面前大进谗言，诬陷马扎尔台企图谋反。偏听偏信的顺帝便下诏将马扎尔台流放到甘肃。当时被流放的人很多未到达目的地便死于途中，马扎尔台已是60岁的老人了，又体弱多病，为了照顾父亲，脱脱上书力请与父亲同行，这一年是至正七年（公元1347年）。
西行路上，人迹稀少，大漠孤烟，让这一老一少怎能不感慨万千。父子都曾为朝中丞相，为朝廷也立下了汗马功劳，如今小人构陷，皇帝昏庸，竟不分青红皂白，把他们向死亡线驱赶。不知经受了多少风雨，走过了多少险滩崎岖，父子俩饱受劳苦之后，终于活着到达了甘肃。可是刚到那里不久，便接到顺帝的诏令，命令马扎尔台移到西域的撒思（今新疆境内），分明是让他们死于路途。这又是别儿怯不花的阴谋，当他知道马扎尔台父子活着到甘肃时，心里总觉得不舒服，因为只有让他们父子死在途中，才能去掉自己的心病，他才会有安全感。于是便请顺帝将他们移到撒思，企图使脱脱父子死在流放途中。撒思是一个让人生畏的地方，不仅路途险恶遥远，而且要穿过沙漠、越过冰山、踏过杳无人烟的荒原才能到达，被流放到那里的人，很少有人能活着回来。当时脱脱替父亲接过诏书，远眺西方，悲愤与哀怨涌上心头。他又一次痛楚地与父亲踏上存亡难卜的路程。
人算不如天算，别儿怯不花挤走了右相阿鲁图，又将脱脱的父亲发配到撒思，按照他的想法，脱脱父子不死在路上，也会死在流放地，绝无生还之理。于是在朝中弄权，大搞阴谋，无所顾忌。他的行为受到了朝中很多正直大臣的反对，不少大臣纷纷上书为脱脱父子鸣冤，请求顺帝立即下诏让他们返回。
诏书下达时，脱脱父子刚好来到黄河边，望着滚滚翻腾的黄河之水，脱脱心潮起伏难平。他很想在政治上有所作为，但是朝中就像这黄河之水，浑浊而又险恶。自己空有报国之志，却难以实现。
回到甘肃后，马扎尔台由于年老多病，加上流放路上的折磨，不久便去世了。顺帝顾念脱脱为朝廷立下的丰功伟绩，便将他召还京师。
至正九年（公元1349年），顺帝重新起用脱脱，任命其为中书右丞相。此时的元朝，不仅国库空虚，而且自然灾害不断。加上各地纷纷发生农民起义，整个大元王朝如同一座快要倒塌的大厦，千疮百孔。脱脱受命于危难之时，他要努力支撑，不让大厦倒下。
当时黄河在白茅堤决口，又在金堤决口，连续五年的决口不能堵住，中原地区方圆数千里被淹，给百姓带来了巨大灾难。作为丞相，脱脱觉得有责任为百姓解除痛苦，他下定决心治理黄河。他采纳了贾鲁的计划，决定施工堵塞决口，并亲自挂帅，担任治河总指挥。很多大臣出于各种动机劝他慎重，有的大臣顾及财政上困难，也来阻止他这样做。但脱脱看着那些流离失所的百姓，对大臣们说：“皇帝忧虑百姓，为大臣的职责所在，应当为皇上分担国忧，大家都明白黄河决口若不解决，将来危害更大，这就好像人得了病一样，如果拖延不治，最终会病死。自古以来河患就是难治的疾病，现在我一定要除去这个疾病。”说服众人之后，脱脱奏请起用贾鲁为工部尚书，具体负责治理黄河的工程。仅用了八个月的时间，便疏通了黄河故道。元顺帝令人制河平碑，以记载脱脱的功劳。
元朝末年又出现了红巾军起义，脱脱亲自领兵征讨，将徐州的红巾军起义镇压下去。班师回朝时，顺帝派使者到郊外迎接，并赏赐他上尊珠衣。一时，脱脱成了元末乱世中声誉日著、叱咤风云的人物。脱脱也希望能以自己右丞相的力量，以一颗报效朝廷的忠心，挽救将要崩溃的元朝，然而新的危险已经悄悄向他袭来。
再遭诬陷枉死“御赐”
当时朝中有位大臣叫哈麻，他的母亲曾是元宁宗的奶妈。父亲名秃鲁，曾受封冀国公。哈麻与其弟弟雪雪依靠父辈的庇荫，都得到顺帝的宠信。尤其是哈麻，专会谄媚奉承、溜须拍马。因此成了顺帝的心腹近臣，深得顺帝宠爱，官至侍御史。
脱脱随被流放的父亲在甘肃时，顺帝曾在言语中时常提及脱脱，流露出重新起用他的意思。哈麻最懂得怎样逢迎顺帝，便多次在顺帝面前大谈特谈脱脱的经世之才及在朝之功。在别儿怯不花下台、脱脱重新出任右丞相后，哈麻更不放弃任何机会，在脱脱面前极力夸耀自己的举荐之功，以取得脱脱的信任和好感。脱脱见哈麻言语恳切，认为哈麻是个举荐贤良的忠臣。当脱脱亲自率军镇压红巾军时，便向顺帝推荐哈麻可以重用，并再三告诫哈麻：“如今国事繁重，乱贼四起，侍御史辅佐皇上应尽职效忠，这样我才能安心出师。”脱脱离京以后，顺帝令哈麻任中书右丞。
脱脱离开京城之后，哈麻为了进一步讨得顺帝欢心，得到皇帝的宠信，利用作为皇帝近臣的条件，偷偷为顺帝引进了一位西蕃僧，专门向顺帝传授寻欢作乐的方法。昏愦至极的顺帝，便不思政事，把朝廷的安危置于脑后，广采民女，日夜在后宫行乐宣淫，丑声秽行，著闻于外，而哈麻却博得了顺帝的赏识。经过一番活动之后，哈麻得以进入中书省升为平章政事，并任宣政院使，进阶光禄大夫。
不久，忙于战事的脱脱听说顺帝整天忙于淫乐，不思朝政，心里十分着急。他非常气愤地说：“国家本来就不太平，哈麻又如此作恶，我上对不起皇帝，下对不起天下百姓。”他心里十分不安，哈麻是自己向皇上推荐的，所荐非人，以致误国，自己也是有责任的。
为了维护元朝的基业，他决定回到京城，规劝顺帝以国事为重。他简单收拾了一下，带着随从，星夜赶奔京城。
回到京城，听到人们的议论，尤其听了治书侍御史汝中柏和弟弟御史大夫也先帖木儿的报告，更增强了他入宫进谏顺帝的决心。
这一天脱脱来到后宫，请守门的太监禀报求见顺帝。那太监说皇上正忙，请稍等，脱脱等了好半天也不见顺帝的人影。有些急了，便催促太监说：我军务在身，不能久等，我有要事求见皇上，请速通报。那太监这才进去通报。
此时顺帝正在后宫与宫女们玩得兴致勃勃，见脱脱来了，心里老大不高兴。问他所来何事？脱脱为了社稷着想，也顾不上自己的话是否让顺帝听了满意，直言规劝说：“古时的暴君，莫过于夏桀、商纣。夏桀宠爱妹喜，商纣宠爱妲己，都是由于受不良之臣引诱，导致亡国。现在哈麻引诱皇上，做出这种事，应该将其革职流放，将西蕃僧驱逐出宫，以杜绝淫乱。”
此时后宫里丝竹琴声隐隐传到顺帝耳中，使他更感到心不在焉，不耐烦地说：“哈麻不是你推荐的吗？”
顺帝的反问让脱脱很难接口，但他马上回禀说：“臣确实为国家江山社稷着想，不料臣一时糊涂，错荐了哈麻，臣知罪。现在哈麻祸乱朝廷，脱脱不能包庇纵容他。如果皇上仍信任哈麻，那后人岂不是将皇上比作夏桀、商纣了吗？”此时的元顺帝尚还信任脱脱，便将哈麻降为宣政院使，但仍留在朝中。
脱脱在京呆了几天，此时，红巾军起义的声势更大，各地警报如雪片似地飞向京城，脱脱为了稳固元朝的统治，仍向皇帝请命出征，但是朝中的奸佞未除，这使他感到十分担心。就这样，脱脱带着奸臣未除的遗憾，一路南下江苏高邮，去攻打张士诚的红巾军。
但此时，朝中又展开了另一场斗争。
在朝中，治书侍御史汝中柏，对哈麻的罪行十分痛恨，脱脱离开京城后，哈麻的活动更加猖獗。汝中柏感到哈麻要等脱脱回来后再动手。但他们没有料到隔墙有耳，他们的谈话被哈麻的暗探听到，并立即报告了哈麻。哈麻听到这一消息，惊得目瞪口呆，他感到一场生死搏斗就要开始，不是你死就是我亡，于是决定在脱脱回来之前先下手搞掉也先帖木儿和汝中柏，哈麻伙同其弟雪雪暗中搞起了阴谋活动。他们在朝中大造舆论，首先找到曾在立皇太子问题上不满的奇皇后挑唆说：“皇太子的确立和册宝及不行郊庙之礼，都是脱脱兄弟干的。”一下子激起了奇皇后对脱脱兄弟的憎恨。
哈麻计划首先搞掉脱脱的弟弟也先帖木儿，便先把皇太子拉到自己一边，接着又纠集了桑哥实理、明理明古等人在皇太子面前诬陷脱脱。此时，也先帖木儿有病在家休息，离开了御史台。哈麻觉得有机可乘，便指使自己的亲信、监察御史袁赛因不花，反复上书，编造了也先帖木儿的罪状。顺帝此时兴趣主要在后宫，根本没有心思去分辨忠奸，更没有精力去调查是否属实，加上哈麻的谗言，顺帝便下诏收缴了也先帖木儿的御史台印，将其撤职并赐死，籍没全部家产。为了表彰哈麻的忠心，竟将抄没也先帖木儿的家产赏给了他。
整倒了也先帖木儿，使哈麻大为振奋，此时他更凶相毕露，向脱脱伸出了魔爪。其实，他整也先帖木儿只是小试锋芒，试探一下顺帝对自己究竟信任与否。如果顺帝支持的话，说明他对脱脱有戒心。如果顺帝不同意整垮也先帖木儿，那么对脱脱的行动就要小心。现在他终于敢于站出来与脱脱决一雌雄了，因为顺帝站在他这边。
哈麻经过精心策划之后，立即指使死党袁塞因不花上奏弹劾脱脱，奏书中诬陷说：“脱脱出师三月，劳师费财，寸功未立，倾国家之财以为己用，领朝廷一半官员以为自随。”
接到皇帝诏书时，脱脱正在与张士诚的军队浴血奋战。他一心为了元朝的江山社稷，哪里想到背后会有人捅刀子。正当脱脱准备对张士诚发起强攻时，皇上的诏书到了，脱脱的部下似乎预感到此诏书凶多吉少，有人私下里对脱脱说：“将在外，君命有所不受，请丞相不要打开诏书，一旦打开，大事将去矣。”但脱脱却认真地说：“天子之命，如果不从，就是违命，身为人臣，应以君臣大义为重，我不计较生死利害。”说着，就毅然将诏书打开，果如人们所料到的那样，皇上在诏书中命河南行省左丞相太不花、中书平章政事月阔察儿、知枢密院事雪雪（哈麻的弟弟）三人代替脱脱统率大军，削夺脱脱的官爵和兵权，安置淮安。此时军中将士都为脱脱鸣不平，但脱脱十分镇静，他知道自己进京弹劾，哈麻一定会怀恨在心，迟早是要受其害的，只是没料到会如此之快，脱脱知道此诏是顺帝听信了哈麻的谗言才发出的，因而叩首谢旨道：“臣至愚笨，蒙天子宠爱，委以军国重事，早晚兢惧，弗能胜，一旦释此重负，上恩所及者深矣。”随即交出了兵权，赴淮安，这时是至正十四年（公元1354年）十二月。
脱脱又一次踏上了流放之路。发配途中，脱脱不禁想起了自己上一次随父亲流放甘肃的情景。两度惨遭奸臣陷害，使脱脱的心犹如寒冬遇凛风。他不仅为自己的不幸悲哀，也为世祖忽必烈南征北战创下的大元江山悲哀。除夕那天，脱脱看到往年喜庆之日，今时百姓却背井离乡，他仿佛看到了大元气数已尽，自己却无回天之力，不禁痛心疾首。
哈麻终于用奸计扳倒了脱脱，升任为中书右丞，其弟弟雪雪为御史大夫。但他们并没有停止对脱脱的迫害，因为他们非常清楚，但凭脱脱的文才武略，只要他不死，还会东山再起的。因此当脱脱抵达淮安不久，他便请旨将脱脱改徙到云南大理镇西路。脱脱的两个弟弟也分别被流放，并将其家产抄没入官。
虽然哈麻怂恿顺帝屡次下诏，将脱脱流放到一次远于一次的边远之地，妄图使脱脱死在发配路上，但脱脱经过半年的时间，闯过无数的艰难，安然到达了滇边。
哈麻得知脱脱未死的消息后，害怕日后脱脱像前一次再度复出，心里总是不安。他想再请皇帝下诏将其处死，但又恐怕顺帝不会这么做，因为顺帝毕竟还是十分欣赏脱脱的才能。随后便他干脆一不做二不休，矫诏赐脱脱鸩酒，随后便出现了这样一幕：
元朝至正十五年（公元1355年）十二月，在距都城大都（北京）数千里以外的西南边疆，云南边境小镇一座四处透风、杂乱阴暗的小木屋里，一个身材魁伟但面容憔悴的中年男子在军卒的监视下，两眼满含泪水，用颤抖的双手捧住一杯鸩酒。他怔怔地望着这杯被军卒称为“御赐”的好酒，想到了自己20年仕途的沉浮，自己忠心耿耿报效朝廷却被奸佞陷害，被解除兵权，沦落到如此地步，不知不觉，两行热泪滚落下来。他面向北方，双膝慢慢地跪下，呜咽着说道：“皇上，臣不能辅佐朝廷了，皇上可要明辨，臣实无罪呵！”接着举起酒杯，一饮而尽，顷刻便倒地身亡。
就这样，脱脱终于死在奸臣哈麻的手上，死时仅42岁。
脱脱两度出仕为官，正是元朝日趋走向腐朽、没落，直至灭亡的时候，在政治泥潭中，权相奸多忠少，脱脱能“出污泥而不染”，在宗法制度严格的封建社会里，脱脱能以国家社稷为重，大义灭亲，在元朝危机四伏、摇摇欲坠的情况下，脱脱能甘冒被奸佞陷害的危险革除弊政，图救元朝危亡，扶将倾之大厦，这在中国的历史上，实属罕见。脱脱“功施社稷而不伐，位极人臣而不骄，轻财货，远声色，好贤礼士”，单就人品而言，脱脱就是一个在封建社会中难得的士大夫，而他在“事君之际，始终不失臣节”，这在蒙元一代，更是凤毛鳞角，称之为贤相，实不过分。
至正二十三年（公元1363年），监察御史张冲等大臣上书，为脱脱鸣冤。顺帝下诏恢复了脱脱的官职，把他的儿子召回朝中，家产奉还，一代贤相脱脱的冤案总算得到了昭雪。
