二十五年春正月，张士诚复寇长兴，耿炳文连破之于城下，镇抚欧大智战死，士诚自是不敢复犯长兴。炳文守长兴十年，孤城血战，卒保无虞，与汤和守常州，吴良守江阴，气势联络，俱为东南屏障云。
二月丙午，张士诚遣其司徒李伯升挟我叛将谢再兴帅马舟师二十万，俞浦江，围诸全之新城，造庐室，建仓库，预置州县官属，为持久必拔之计，分屯精兵数万于城北隅，遏我援师。初至，胡德济遣部将缪美败其前锋于斗岩之下。敌攻西门，美趋之，再战皆。既抵城下，德济戒将士勿轻出，但严为备，来攻则矢石交发御之，遣使求救于李文忠。文忠令指挥张斌出浦江为声援，自率朱亮祖等，日驰六十里赴救，抵龙潭，去敌二十里，据险为营。胡德济知文忠至，潜使报曰：“贼兵方锐，姑缓避之。”文忠曰：“以众则我非彼敌，以谋则彼非我敌。谢玄八千人破苻坚八十万众，何避焉！吾若不战而退，则彼势益张，虽大军至，难攻矣。死中求生，正在今日。”乃下令曰：“贼众而骄，我少而锐；以锐当骄，可一战而擒。辎重皆汝等有也。”诘旦，军方食，候卒告敌至。文忠悉精锐阵于营外，张左右翼待之，文忠自将中军。既而直营右数里烟焰勃兴，疑为寇，乃分兵守隘扼之。会处州参军胡深遣耿天璧援兵适至，文忠军益奋。两军既交，文忠仰天誓曰：“朝廷大事，在此一举，岂敢爱身，以后三军！”即横槊据鞍，引数十骑乘高驰下，直出阵后，冲其中坚。敌列骑迎战，文忠手格数人，所向皆靡。叛将谢再兴及苗军见之，震慑失色。大军乘之，敌大溃乱。德济亦帅城中将士鼓噪而出，呼声动天地，莫不以一当十，逐北十余里，溪水尽赤，死者以万数。文忠收兵会食，遣朱亮祖、张斌乘胜追殄余寇，燔其营落数十，获伪同佥韩谦、元帅周遇、萧山等六百人、军士三千，马八百，委弃辎重铠仗如山，举之旬日不尽。其伪五太子及李伯升仅以身免。太祖大喜，召文忠、德济入京，赐名马御衣，擢德济右丞。
冬十月戊戌，命左相国徐达、平章常遇春等规取淮东。时士诚所据郡县，南至绍兴，与方国珍接境，北有通、泰、高邮、淮安、徐、宿、濠、泗至济宁，与山东相距。太祖欲先取通、泰诸郡，剪其肘翼，然后专事浙西，故命达总兵取之。乙巳，达兵趋泰州，浚河通州，遇士诚兵，击败之，驻军海安坝。丁未，进围泰州新城，击败士诚湖北援兵，获其元帅王成。己酉，士诚淮安李院判来援，遇春击败之，擒万户吴聚等。时江阴水寨守将康茂才报称：“士诚以舟师四百艘出大江，次范蔡港，别以小舟于江中孤山往来出没，请为之备。”太祖揣知其情，谕徐达等曰：“寇初驻兵范蔡港，吾度其诈。今犹豫不敢即溯上流，为诈益明。彼非有决机攻战之谋，徒欲分我兵势耳。宜遣廖永忠还兵水寨，而大军勿轻动。此寇徘徊江上，自老之师，乘其怠慢，必克泰州。泰州既克，江北瓦解，不战自溃。但宜谨备之耳！”
闰十月庚辰，诸将克泰州，擒士诚将严再兴、夏思诚等。分兵徇兴化，降其将李清。十一月，进攻高邮。太祖恐深入敌境，不能策应诸将，乃命冯国胜率所部节制高邮军，而以徐达还军泰州。会士诚犯宜兴，达率
中军精卒渡江走之，破擒士诚兵三千余，宜兴围解。十二月，士诚遣兵寇安吉，守将费子贤击却之。二十六年春正月，张士诚舟师数百艘出马沙，溯流侵江阴，
守将吴良、吴桢严兵以待。太祖亲率大军，水陆并进，讨之，至镇江，敌已遁去，追至巫子门。寇乘潮逆拒，首尾相失，良等纵兵夹击，大败之，获士卒二千人。太祖幸江阴，见良等防御有方，曰：“汝非昔日之吴起乎？”称叹久之。良在江阴十年，终始戒严，夜尝宿城楼，枕戈待旦。暇日延经术士，讲明经史、兵法。训敕将校，驭胥吏，不少假借。敦教化，兴学校，修屯田，足军饷，境内帖然。太祖有事江、汉，东藩无扰，皆良等为之捍蔽也。
冯国胜围高邮，张士诚将俞同佥诈遣人来降，约推女墙为应。胜信之，夜遣康泰率兵俞城而入，皆为所杀。三月，徐达自宜兴还攻高邮。初，士诚遣左丞徐义由海道入淮，
援高邮，义屯太仓，观望不敢进。徐达遣使，请以指挥孙兴祖守海安，平章常遇春督水军为高邮声援，从之。遣使谕达曰：“张士诚由高邮啸聚，以有吴、越，高邮其巢穴也，大军攻之，彼必来救。今闻徐义兵已入海，或由射阳湖，或出瓠子角，或出宝应趋高邮，不可不备。”达得书，遂会兵进攻，一鼓克之，戮其将俞同佥等。兴祖守海安，士诚兵来侵，击败之，擒将士二百余人。进攻通州，通州守将拒战，兴祖督将士奋击，大破之。自是士诚不敢犯海安。
夏四月，徐达移师会常遇春攻淮安。徐义舟师集马漯港，夜率兵袭破之，义泛海遁去，获战舰百余艘，进薄城下。士诚将梅思祖封府库，籍甲兵，出降，并献所部四州。太祖嘉其知命保民，授都督府副使，以华云龙守之。徐达还兵攻兴化。先是，达图泰州、兴化、海安、通州、高邮山川地形要害以进，太祖览之，见瓠子角为兴化要地，寇兵所经之路，令达以兵绝其隘。戊午，遂克兴化，淮地悉平。
命韩政进取濠州。濠自郭子兴弃后，屡为人所窃据，最后张士诚将李济守之。太祖命李善长以书招之，不报。太祖曰：“濠州吾家乡，今为张士诚窃据，是吾有国而无家也！”即命韩政督顾时等攻之。至濠，攻其水帘月城，又攻其西门，城中拒守甚坚。政乃督兵以云梯炮石四面并攻，城中不能支，庚申，守将李济以城降。太祖幸濠，省陵墓，宴父老。
太祖以淮东诸郡既平，遂议讨张士诚，召中书省大都督府臣谓曰：“张士诚据姑苏，数侵扰吾近地，为吾境内之寇，不可不讨。诸公其熟计之！”李善长对曰：“张氏宜讨久矣。然以臣愚观之，其势虽屡屈，而兵力未衰，土沃民富，又多积储，恐难猝拔，宜候隙而动。”徐达进曰：“张氏骄横，暴殄奢侈，此天亡之时也。其所任骄将如李伯升、吕珍之徒，皆龌龊不足数，惟拥兵将为富贵之娱耳。居中用事，黄、蔡、叶三参军辈，迂阔书生，不知大计。臣奉主上威德，率精锐之师，声罪致讨，三吴可计日而定。”太祖大喜，顾达曰：“诸人局于所见，独汝合吾意，事必济矣。”于是命诸将简阅士卒，择日出师。
八月辛亥，命徐达为大将军，常遇春为副将军，帅师二十万伐张士诚，集诸将佐谕之曰：“自大乱以来，豪杰并起，所在割据。西有陈友谅，东有张士诚，皆连地千里，拥众数十万。今介乎二人之间，相与抗者十余年。观二人所为，志不在民，不过贪富贵，劫夺寇攘而已。友谅既败灭，独士诚据有浙西，北连两淮，恃其强力，数侵疆场。赖诸将连岁征讨，克取两淮，惟浙西、姑苏诸郡未下，故令卿等讨之。卿等宜戒饬士卒，毋肆掳掠，毋妄杀戮，毋发丘垄，毋毁庐舍。闻士诚母葬姑苏城外，慎勿侵毁其墓。汝等毋忘吾言！诸将帅务相辑睦，勿纵左右凌士卒。凡为将必资士卒，善抚恤之。大抵克敌者必以成功为效，树德者必以广恩为务。卿等勉之。”诸将皆再拜受命出。太祖复御西苑，召达、遇春曰：“尔等此行，用师孰先？”遇春对曰：“逐枭者必覆其巢，去鼠者必熏其穴。此行当直捣平江，平江既破，其余诸郡可不劳而下。”太祖曰：“不然。士诚起盐贩，与张天骐、潘原明辈皆强梗之徒，相为手足。士诚穷蹙，天骐辈惧俱毙，必并力救之。今不先分其势，而遽攻姑苏，若天骐出湖州，原明出杭州，援兵四合，难以取胜。莫若先攻湖州，使其疲于奔命，羽翼既披，然后移兵姑苏，取之必矣。”太祖乃屏左右，谓达、遇春曰：“吾欲遣熊天瑞从行，俾为吾间也。天瑞之降，非其本意，心常怏怏。适来之谋，戒诸将勿令知之，但云直捣姑苏，天瑞知之，必叛从张氏，以输此言。如此，则堕吾计矣。”
癸丑，大将军徐达等率诸将发龙江，而别遣李文忠趋杭州，华云龙向嘉兴，以分其兵。辛酉，师至太湖。己巳，遇士诚将尹义、陈旺逆战，破擒之，遂次洞庭山。癸酉，进至湖州之毗山，又击败士诚将石清、汪海，擒之。张士信驻军湖山，望风遁。指挥熊天瑞果叛降张士诚。甲戌，师至湖州之三里桥，士诚右丞张天骐分兵三路以拒我师，黄宝当南路，陶子宝当中路，天骐自当北路，唐杰为后继。达进兵薄之，遇春攻黄宝，王弼攻天骐，达自中路攻陶子宝，别遣骁将王国宝率长钅仓军扼其归。遇春进击宝，败之，宝走入城，阻桥不得济，还兵力战，又败，被擒。天骐、子宝不战退。士诚遣李伯升来援，由荻港潜入城，我军四面围之，伯升、天骐闭门拒守。士诚又遣吕珍、朱暹等及其五太子率兵六万来援，屯城东之旧馆，筑五砦自固。达、遇春等分兵营于东阡镇南姑嫂桥，连筑十垒，以绝旧馆之援。士诚胥潘元绍驻兵乌镇东，为吕珍等声援，我师乘夜击之，元绍遁，遂填塞沟港，绝其粮道。士诚知事急，遣亲兵来援，达等与战于皂林，败之。
九月，士诚复遣徐志坚以轻舟出东阡镇觇我师，欲攻姑嫂桥，常遇春遇之。会天大风雨，晦甚，遇春令勇士乘划舟数百突击之，擒志坚，得众二千余人。别将廖永忠、薛显将游军攻德清，克之，擒其院判锺正。士诚自徐志坚败后，惧甚，遣其右丞徐义至旧馆觇形势，将还报，常遇春扼归路，不得出。乃阴遣人约张士信出兵，与旧馆兵合力来战，士诚遣赤龙船亲兵援之。义始得脱，与潘元绍率赤龙船兵屯于平望，复乘小舟潜至乌镇，欲援旧馆。遇春由别港追袭之，至平望，王铭挺戈先登，纵火焚赤龙船，军资器械一时俱尽，自是旧馆援绝。
十月，遇春兵攻乌镇，徐义、潘元绍皆败走。追至升山，破其平章王晟六寨，余军奔入旧馆之东壁。同佥戴茂降，我师驰据之，王晟亦降。徐达复攻升山水寨，顾时自变量舟绕出敌船，船上人俯视而笑，时觉其懈，率壮士跃入敌舟，大呼奋击，余舟竞进薄之。五太子者盛兵来援，常遇春小却，薛显率舟师直前奋击，烧其船，敌众大败。五太子、朱暹、吕珍等以旧馆降，得兵六万人。遇春谓薛显曰：“今日之战，皆将军之力，吾不如也。”五太子，士诚养子，短小精悍，能平地跃起丈余。珍、暹，士诚所亲信骁将，皆善战，士诚倚之；而珍尤敢战，尝廓革囊兵，宵济以袭我师，每战辄为歌，令其帐下及城中人歌以噪。至是皆降，士诚为之气。徐达以吕珍徇于湖州城下，城中大震，遥语李伯升出降。伯升曰：“张太尉养我厚，我不忍背之！”抽刀欲自杀，为左右抱持，得不死。
